何键的第三十五军此时已被整编成了第六师，奉命准备开往湘赣边境，开始参加对红军的“会剿”。他借故北上，在武汉拜见了李宗仁，又到北京拜见了白崇禧，狠狠地告了鲁涤平一状。之后武汉政治分会在李、白的授意之下，宣布免去鲁涤平本兼各职，改组湖南省政府，指定何键为省主席。鲁涤平毫无思想准备，只好仓促离湘去了南京，结果原定会剿湘赣边境的几支部队也都各自撤退，打乱了老蒋的部署。老蒋大怒，但忌惮桂系势力强盛，只好承认既成事实，让何键暂代湖南省主席。

接着老蒋发动了倒桂战争，甚至将老对头唐生智都请出来，帮着瓦解桂系。唐生智用老蒋给的光洋和自己的威信收回了旧部第八军、第三十六军的指挥权，就任第五路军总指挥，接着参加老蒋与冯玉祥、阎锡山之间的大战。而桂系原来为了稳定后方选中的何键，此时也毫不犹豫地投向了老蒋的阵营，他派人面见老蒋，投书表示忠诚，表示愿为讨桂出力。老蒋当然求之不得，又给钱又给枪，还任命何键为“讨逆”第四军军长。

何键将在湖南的桂系部队统统缴了械，真正断了桂系的归路。之后何键倾湖南全省兵力，随广东的陈济棠、云南的龙云分三路攻入广西，与桂系打了个天昏地暗，直逼得白崇禧下野才作罢。可桂系也不是那么容易服输的，不久李宗仁联合张发奎，发动了对湖南的反攻，何键知道桂系是为了找老蒋报仇，自己并不是他们的真正目标，就想放桂系过境，保住自己的地盘拉倒。老蒋哪会让何键的小算盘得逞？忙调动广东、湖北两个方向的部队大举入湘，将桂军堵截在湖南境内，何键怕老蒋打败桂系之后，追究自己的纵敌之罪，只好拉开阵势与桂张联军真干起来。李宗仁和张发奎一度攻下长沙，出湘北进迫武汉，但终在老蒋的中央军、粤军、湘军的几路夹击之下，败退回广西。湖南再遭兵祸之后，何键已完全地在蒋介石的掌握之中。

何键从鲁涤平、程潜当省主席的阶段，就负责清乡，后来当上省主席之后，对清乡更是不遗余力。他杀赤化份子是极有名的，比如说在平江龙门地区，原有六、七万人口，清乡时却只准发放三千个良民证，每证须交大洋30元，而没有良民证的则被视为暴徒，可随便杀害。屠杀开始后，先将村庄包围，通道封锁，进村见人就杀，然后是抢劫、纵火，一次就杀死一千三百余人，造成震惊省内外的“龙门惨案”。经何键这样的镇压之后，原来是农民运动发源地后来又爆发过秋收起义的湖南，居然基本上没有了红军的立足之地，不能不说是一个奇迹。何键1929年任湘赣两省清剿总司令时，负责对井冈山区的进攻，迫使红军主力离开井冈山根据地南下赣南，乃创建中央苏区。

但其中也曾有过一次彭德怀部红三军团趁“讨桂”之战的混乱，突袭平江、长沙，占领省会长沙达十天之久。不久红一军团曾再打长沙，不下，乃转向东进，进入中央苏区。此后除了湘西自成系统，在“湘西王”陈渠珍的统治之下，还有少量红军的踪迹之外，湖南其他部分不见红旗踪影，成了全国的“模范省”，而紧邻的江西和湖北却都有大片的“红色根据地”。红军攻入长沙时，连何键本人乘坐的汽车都被烧毁，使他后来只有滑杆可坐，他为了报复，杀过几个著名的共产党人，其中有向警予和杨开慧。他杀人也不光针对赤化份子，对于刑事犯罪者亦毫不容情。