8月14日、20日、23日，蒋介石连续三次致电毛泽东，邀请其速到重庆“共定大计”。毛泽东在应邀去重庆谈判前，与刘少奇谈了一天一夜，告之密切关注东北和中原问题。

10月11日，在《国民政府与中共代表会谈纪要》（即“双十协定”）签署的第二日毛泽东回到延安。由于过分的紧张工作，毛泽东于11月中旬病倒了。

1946年6月，毛泽东的健康基本恢复，主持中央日常工作。此时的中原解放区已是大军压境，战云翻滚。经过精心部署的蒋介石，认为彻底消灭中原解放军的时机已经成熟，遂密令郑州绥署主任刘峙，统一指挥第五绥靖区和武汉行营之第六绥靖区，按既定计划，先速歼中原李先念部，并指令担任攻击的各部队，务必于6月22日前秘密完成包围态势及攻击准备，于7月1日占领中原军区司令部宣化店，实施攻击。

面对严峻的形势，党中央和毛泽东以非凡的革命胆略和无比的勇气，作出重大战略决策，指示中原解放军坚决突破国民党军队的包围，实行战略转移，粉碎敌人的阴谋。

6月23日，在收到李先念和郑位三关于突围部署电报后，毛泽东立即以党中央的名义复电：“所见甚是，同意立即突围，愈快愈好。不要有任何顾虑，生存第一，胜利第一。今后行动，一切由你们自己决定，不要请示，以免延误时机。望团结奋斗，预祝你们胜利。”

26日晚，中原军区部队按照党中央和毛泽东批准的突围部署，分路举行突围，开始了艰苦卓绝的战略转移行动，打响了解放战争第一枪。

10月1日，毛泽东在为中共中央起草的对党内的指示《三个月总结》中，对李先念率部中原突围给予高度评价：“过去三个月内，我中原解放军以无比毅力克服艰难困苦，除一部分转入老解放区外，主力在陕南、鄂西两区，创造了两个游击根据地。此外，在鄂东和鄂中均有部队坚持游击战争。这些都极大地援助着老解放区作战，并对今后长期战争起更大的作用。”