1940年1月3日，新四军豫鄂挺进纵队在湖北京山八字门正式建军，李先念任司令员。同日，毛泽东致电刘少奇，指示“李先念的任务是巩固现地策应我军”。刘少奇根据党中央及毛泽东的指示意图，从苏皖敌后给李先念发来指示：“所有在鄂中、鄂东活动，我党所领导的部队，统归你们指挥节制，部队番号改称挺进游击纵队”。

新四军豫鄂挺进纵队建军时，国民党顽固派正发动第一次反共高潮。在中共中央和毛泽东的领导下，新四军豫鄂挺进纵队采取“有理、有利、有节”的方针，进行坚决自卫。

4月17日，李先念、任质斌等率纵队主力东进，对盘踞在大小悟山地区的程汝怀部展开攻击，击溃了顽军，控制了大小悟山地区，并发展了抗日武装，在边区粉碎了第一次反共高潮。

对新四军豫鄂挺进纵队的反顽自卫战争，毛泽东给予了很高的评价。5月4日，他在为中共中央起草的给中共中央东南局关于“放手发展抗日力量，抵抗反共顽固派的进攻”的指示电中，不仅充分肯定李先念对国民党顽固派的反共政策提出强硬的抗议“就是好例”，并明确指出“李先念纵队反对顽固派对鄂中和鄂东进攻的自卫战争，……是绝对必要和绝对正确的”。

毛泽东的高度评价，对正在开展鄂豫边区敌后抗日游击战争的军民是一个极大的鼓舞。同时，经中央肯定和传播的鄂豫边区之新鲜经验，对发展华中各抗日根据地也产生了深远的影响。