9月3日，国民革命军总参谋长、第八路军总指挥兼广东省主席李济深为阻止起义军进入广东，令黄绍竑、陈济棠、钱大钧和何辑五等率部“合剿”起义军。8日，李济深又令陈济棠任东路军总指挥，率第十一师及薛岳部第三十三师两个团开赴河源，准备在潮梅地区围剿起义军，并令军舰“飞鹰号”由水路进攻，与其配合；任命黄旭初为北路军总指挥，率第七军及范石生、钱大钧部由赣南追击起义军。敌人以比起义军多数倍的兵力压了过来。

19日，起义军占领粤东三河坝地区。按前委决定，朱德率第二十五师和第九军一部驻守三河坝，对付由梅县进攻之敌，主力由周恩来、贺龙、叶挺率领夺取潮汕。经过激战，9月23日占领潮汕，立即迎击从河源方向赶来的敌军。由于起义军征战千里，实力大减，又未能集中兵力，对敌情了解也不准确，行至汤坑，遭3倍于己的敌军顽强阻击。贺龙、叶挺亲自组织部队轮番猛攻，打了两天两夜，相持不下，起义军伤亡了2000多人。

这时，潮州已被黄绍竑部袭占。起义军主力与在三河坝的部队也失去联系，处于被敌夹击的境地，被迫向海陆丰撤退。敌军尾追不舍。前委认为已不宜按原定行军路线转移，乃于10月3日召开紧急会议，讨论下一步行动计划。

此时的贺龙早已下定决心，不论起义成功还是失败，都要跟着共产党同国民党反动派干到底。他曾对徐特立说:“张发奎无用，他怕失败。我不怕失败，南昌暴动无论胜利与否，我都干。如果失败了，我就上山！”在起义军从汤坑撤退时他说:“这十年是我垮了又来，再垮再干，越干越大，为什么？就因为我干的是革命，不怕失败。干革命，人民就拥护。我们可能被杀，人民却永远杀不绝。现在情况很严重，我只有两句话:留得青山在，哪怕没柴烧；第二，宁可站着死，不能跪着活。”在前委召开的紧急会议上，贺龙再次表示:“我心不甘，我要干到底。就让我回湘西，我要卷土重来。”前委紧急会议最后决定:部队与农民运动相结合，继续开展武装斗争。主要领导人贺龙、叶挺、刘伯承、林伯渠、吴玉章等离开部队经香港转赴上海。会议结束后，部队由流沙向西，经钟潭向海陆丰的云荡前进。路经一个三面环山的小盆地。第二十军第一、第二两师刚刚走过，陈济棠的第十一师即从乌石赶到，将起义军拦腰切断。周恩来、贺龙、叶挺指挥部队奋起还击，但因部队已连续作战数昼夜，伤亡巨大，新败之余，士气受到严重影响，遭此突然袭击，逐渐失去控制，很快被冲散了。震惊中外的南昌起义失败了。周恩来、贺龙等分别经香港去了上海。起义部队一部分转到海陆丰，另一部分在朱德等率领下，转至粤湘边境坚持斗争，成为后来工农红军的一支骨干力量。