1966年开始搞“文化大革命”，搞了十年，这是一场大灾难。当时很多老干部受迫害，包括我在内。我是刘少奇之后第二号“走资本主义道路的当权派”，刘少奇是“统帅”，我是“副统帅”。这十年中，许多怪东西都出来了。

——1987年4月30日邓小平会见西班牙工人社会党副总书记、政府副首相格拉时的谈话

邓小平的第二次“落”是在1966年，这一年他62岁。表面原因是他和其他中央领导一样对“文化大革命”不理解，因而在行动上表现为和刘少奇等迅速派出工作组制止北京混乱直至部分地区动乱的局势。

1966年5月是个不寻常的月份。全国各地呈现出山雨欲来风满楼之势，古老的北京，更显得黑云压城城欲摧。

5月4日，中共中央政治局召开扩大会议，在对彭真、罗瑞卿、陆定一、杨尚昆分别进行批判的基础上，根据林彪指控，诬陷他们4人为“反党集团”，停止、撤销了他们的领导职务。会议期间，通过了《中国共产党中央委员会通知》(又称《五一六通知》)。认为，已有“一大批反党反社会主义的资产阶级代表人物”，“混进党里、政府里、军队里和文化领域的各界里”，“一旦时机成熟，他们就会要夺取政权，由无产阶级专政变为资产阶级专政”。因此必须批判、清洗这些人。林彪则于5月18日作了杀气腾腾、大讲政变历史的“五一八”讲话。会议决定设立以陈伯达为组长，江青、张春桥等为副组长，康生为顾问，姚文元等为成员的中央文革小组。这个“小组”实权相当大，实际上不受中央政治局约束，成员虽几经变动，但它却是“文化大革命”十年动乱的指挥部。谁也没有料到，给中国人民造成巨大灾难的“文化大革命”十年动乱就这样开始了。

面对危机四伏的紧张局势，在中央第一线主持工作的刘少奇及邓小平心急如焚，他们去杭州当面请示毛泽东之后，回到北京及时派出工作组稳定混乱局势。陈伯达等从中阻挠，邓小平坚决表示:“撤工作组我不赞成”。然而，毛泽东回到北京以后，听了江青等人诬告，指责工作组。刘少奇、邓小平只好违心地作检讨。

1966年8月5日，毛泽东写了《炮打司令部——我的一张大字报》。这份文字不长却多处修改的大字报，炮打气势磅礴，好恶态度鲜明。它从6月初以来发生的事情谈起:

……在50多天里，从中央到地方的某些领导同志……站在反动的资产阶级立场，实行资产阶级专政，将无产阶级轰轰烈烈的文化大革命运动打下去，颠倒是非，混淆黑白，围剿革命派，压制不同意见，实行白色恐怖，自以为得意，长资产阶级的威风，灭无产阶级的志气，又何其毒也！