有鉴于此，杜聿明提出中英两军为确保仰光海港之目的，应集结主力在缅甸边境预先构筑阵地采取决战防御。后来编成的《中缅印马军事考察团报告书》其中最主要的部分就是由杜拟的中英缅共同防御计划草案。

当时正在缅甸的英国驻新加坡总督波普汉中将看了这份报告书，不觉大吃一惊，间杜:“象你这样富有理智而又刚强果断的将领，中国有多少？”

杜聿明自豪地回答:“俯拾皆是。”

“那么，胜利属于你们！”身着戎装，胸前佩着数枚勋章的波普汉中将站起来，两脚一并，给杜聿明行了一个军礼。

1942年初，日军第十五军饭田样二郎率四个师团分两路向缅甸进攻。中国派出远征军，杜聿明为第一路副司令长官。中国和英国军队集结后，策定作战计划，分三路南下迎击日军。杜聿明第五军为中路军，于3月9日接替英缅军在同古的防务(参见滇湎路战役)。

杜根据所获敌人文件，了解到当面敌情及作战意图后，认为当面之敌，最多不超过两个师团，决心集中兵力，利用同古有利地形，击破当面之敌，进而协同英缅军收复仰光。杜的方案，得到了罗卓英(第一路司令长官)、美国史迪威(参谋长)的同意。

3月20日，同古诸战开始，一连数日，敌陆、空配合并与炮兵、战车协同进攻。至26日，正面敌人以其三个联队向同古西北角猛攻，第二百师第六团阵地被突破；27日，新编第二十二师到达同古以北，与敌遭遇，双方彻夜对峙。28日，日军北守南攻，在同古北修筑工事，企图阻止新编第二十二师前进，而集中主力猛攻第二百师，并施放糜烂性毒气，第二百师官兵伤亡甚重。杜聿明即指挥新二十二师对当面之敌施行猛攻，进占南阳车站，以解第二百师之围，但日军凭借附近建筑物固守。两军反复争夺，激战至30日。

这时，远征军东路第六军，西路英缅军，均正与日军展开激战，不能如期按原协定进入前线，而日军从仰光派出的后续部队将很快加入攻击，对第二百师实行强行包抄。第二百师已连续战斗十二天，补给中断，粮弹两缺，有被敌各个击破的危险。杜聿明遂决心令第二百师突围撤退，以图集结兵力，俟机再与敌决战。

就在杜聿明下令第二百师突围的时候，史迪威坚决反对，坚持以不足兵力向敌攻击，并派参谋窦尔登监督杜实施。杜以“保全战力，这是任何一个指挥官的常识和义务”为由拒绝，不服从史迪威的命令，开始实施有计划的主动撤退。经过缜密部署，杜令郑庭笈指挥第二百师城内部队向敌佯攻，主力迅速撤退，于30日退出同古；安全渡过色当河。第二百师师氏戴安澜事后深有感触地说:“下令冲锋，原本是步兵打仗的口头禅:紧要关头人敢于下命令撤退，才是指挥官的真功夫啊！”

第二百师撤退后，杜聿明鉴于同古被围的教训，制定了“利用隘路预设纵深阵地逐次抵抗优势敌人攻击”的战术，这就是中国抗战史上著名的斯瓦逐次阻击战。

30日晚，杜命令新二十二师在斯瓦河南北两岸构筑数个梯形阵地，两侧埋伏阻击兵，阵地正面埋设地雷。新二十二师采用这种战术，运用灵活，虚虚实实，使日军捉摸不透。远征军先攻继守，用逐次抵抗战术与日军五个联队激战达十二次之多，迟滞达半月之久，敌军每前进一步，都需要付出人员装备极大消耗的代价，达到了以少胜多，以劣制优的目的，成为抗战史上一罕见的战例。

4月13日，英军要求中国军队接替英缅军西路防区，企图浑战撤走，史迪威、罗卓英重新部署作战方案，准备在曼德勒会战，命令第五军、第六十六军分布在长达三百公里的平(满纳)曼(德勒)公路上。杜聿明认为这样分散兵力，会被敌人各个击破，一再申述棠吉的重要性，主张要么退守棠吉，守住腊戍前方门户；要么就在平满纳打下去，反对无准备的曼德勒会战，但未受到史、罗的采纳，杜只得从命，放弃了棠吉。于是日军重新进占棠吉，并直取腊戍，从西南面截断了集结于曼德勒准备大战的中国主力军后方，在曼的第五军，不得不向伊洛瓦底江西岸撤退。从此，远征军走上了惨败境地。

此间，史、罗丢下部队只身逃往印度，并电令部队全部向温藻撤退，而蒋介石又命令部队向密支那、片马转进。杜决心按照蒋介石的命令执行，向国境撤退。

第五军各部回国经过之处，都是些崇山峻岭，人烟稀少的地方，给养困难，而又蚊蚋成群、蚂蟥吸血。沿途官兵死亡相继，尸骨暴野，惨绝人寰。杜本人亦感染重病，几乎殒命。第二百师师长戴安澜在同敌激战中负重伤，不治去世。

杜率第五军残部回国后，一再向蒋介石检讨说:“这次作战失败是学生指挥无能，未能完成任务，为国争光，请校长处分。蒋不仅没有给杜处分，反而擢升杜为第五集团军总司令兼昆明防守总司令之职。

杜聿明就任新职后，面临的最大难题是，蒋介石和云南行营主任兼云南省主席龙云的矛盾非常尖锐，相互之间经常发生激烈的冲突。蒋处心积虑要翦除龙云。杜深知如果不搞好与“云南王”龙云和同盟军美军两方面的关系，不仅自己在昆明蹲不下去，更重要的是不能完成“捍卫西南战略要点”的重任，有负厚望，弄得不好甚至会身败名裂。他冥思苦想，寻求妥善对策，几乎废寝忘食，最后，他横下一条心:“我不下地狱谁下地狱！”决定对龙采取表面应付、内加警惕的方针。此后，杜和龙云周旋，恪守部下对长官的应有态度，执礼甚恭。如有关行营和地方政府的事项，在处理前杜都向龙云请示，经龙同意后再执行，决不专擅。数年间，杜渐渐取得了龙云的信任，表面上看来二人感情融洽，几乎无话不谈。对于龙云左右重要负责人员，杜则广为接纳，经常和他们打牌喝酒，参加一些娱乐集会，互相称兄道弟，以示彼此无所猜疑。杜对美军也小心照顾，美军有所要求，能办到的马上就办，尽量满足，不能办的，则婉言解释，免除误会。美军在公余之暇，经常举行各种娱乐和晚会，杜也去应付，凡接到美军邀请，大都准时到场，一道翩翩起舞。杜的这种做法，虽然引起了不少国民党军政人员的非议，甚至有人向重庆控告。然而，蒋介石却对他抚慰再三，并开了一张巨额支票送给他，令其安心履行原任务。