12月26日，蒋约见周恩来，态度强硬，话里有话。他说：“你们一定要照那个办法，开到河北，不然我无法命令部下。苏北事情太闹大了，现在谁听说了都反对你们，他们很愤慨，我的话他们都不听了”。“如果非留在江北免调不可，大家都是革命的，冲突决难避免。我敢断言，你们必失败。”周恩来已经听出蒋介石的某些话外音，估计蒋是“半打半拖”，打的可能仍然存在。从敌我态势分析，他相信，最危险的是皖南。顾祝同固然未必有先动手之意，但“蒋介石、何应钦、白崇禧恐均有此意。其目的在企图消灭我新四军一部，以逼我北上。”当然，他也认为：“整个破裂尚不至于”。

蒋介石真的会对皖南下手吗?一直怀疑国民党会把局部进攻重点放在华中的毛泽东，这时多少还有些怀疑。直到12月31日，他还估计：“蒋及国民党虽然其势汹汹的举行进攻，实则他们很怕内战，很怕根本破裂国共合作，故其决心仍有动摇之可能。”不过，他还是接连去电提醒项英：“应估计在移动中可能遇到特别困难，可能受袭击，可能遭损失，要把情况特别看严重些。”由于实在无法确定蒋介石究竟打算怎么做，他甚至干脆表示：“他们要反共，让他们去反，‘剿共’也让他们来‘剿’，反得全国天怒人怨，那时我再表示态度。”

皖南事变暴露出毛泽东与莫斯科的政策分歧，双方关系发生变化

项英不是没有估计到新四军军部北移“可能受袭击，可能遭损失”，他所以选择了后来引起极大争议的南下茂林而后兜一个大圈子去苏北的道路，很大程度上也是想要乘敌不备，避免损失。结果，早有准备的国民党第三战区顾祝同还是抢先一步，构筑了一道道封锁线，最终一举吃掉了这支将近万人的队伍。这就是震惊中外的皖南事变。

再也没有比这种打击更沉重的了。毛泽东不是没有看破蒋介石国民党的本质，不是没有预见到可能到来的反共战争，也不是没有提醒过新四军领导人准备应付突然袭击，但是，在蒋介石大规模进攻即将到来的一瞬间，他相信了共产国际!他甚至并不是没有过怀疑，但没想到季米特洛夫1月4日刚来电报批评他“不该将破裂作为出发点”，破裂就来了!

如今，蒋介石的进攻开始了，而共产党却没有做好必要的准备。毛泽东愤然致电周恩来，要他质问刚刚上任的苏联军事总顾问崔可夫：“叶项被俘，全军覆没，蒋介石无法无天至此，请问崔可夫如何办?”

同前此的情况一样，毛泽东丝毫不会把蒋介石的这种进攻看成是一个孤立的事件。进攻刚一发生，他立刻就意识到应当马上“在政治上军事上迅即准备作全面大举反攻”。蒋介石1941年1月17日刚一发布取缔新四军的命令，毛立即指出蒋“有与我党破裂决心”，说蒋干出这件大事，“定有帝国主义的指使，这或者是英美，或者是德日”，但“背景似以日德为多”，其“计划是各个击破我军，先打新四(军)后打八路(军)”。

进而，毛泽东根据各方面的情报认定：“蒋介石已把我们推到和他完全对立的地位，一切已无话可说”，因此，现在再也不是打退反共高潮问题，“而是根本破裂问题”，“是如何推翻蒋介石统治问题”。他明确告诫全党：一切好转的可能性“已经没有了”。对此“我们决不能再取游移态度，我们决不能再容忍，我们决不能怕破裂，否则我们就要犯严重错误”。

苏联大使以及苏联军事总顾问这时也急忙出面，一面向蒋表示不满，一面则劝告中共中央不要采取破裂步骤。对此，毛泽东毫不客气地致电周恩来，要他告诉这些苏联人：“蒋介石一月十七日命令是中国全国性突然事变的开始，是全面投降全面破裂的开始”，苏联应当立即“停止接济，准备后事，不然要上当的”。