1854 年夏秋，太平军在西征战场遭遇湘军的凶狠反扑，节节败退，失地千里。石达开看出两军之差距在于水师，便命人仿照湘军的船式来造舰，加紧操练水师。在湘军兵锋直逼九江的危急时刻，石达开再度出任西征军主帅，亲赴前敌指挥，于1855年初在湖口、九江两次大败湘军，湘军水师溃不成军，统帅曾国藩投水自尽，被部下救起，西线军事步入全盛。同年秋天，石达开又挥师江西，四个月连下七府四十七县。由于他军纪严明，施政务实，爱护百姓，求贤若渴，江西人民争相拥戴，许多原本对太平天国不友好的知识分子也转而支持太平军，队伍很快从一万多人扩充到十万余众，敌人哀叹“民心全变，大势已去”。

856年3月，石达开在江西大败湘军，至此，湘军统帅曾国藩所在的南昌城已经陷入太平军铜墙铁壁的四面合围，对外联络全被切断，可惜石达开于此时被调回天京参加解围战。接下来石达开又大破江南大营，解除了清军对天京三年的包围。

同年9月，太平天国领导集团内部矛盾激化，天京爆发内讧，东王杨秀清及其部下2万余人被杀害。石达开闻讯，从湖北赶回天京，因严责韦昌辉滥杀无辜，将被加害，即缒城逃出天京，但家眷被杀。到安庆后，便起兵回京靖难。天王洪秀全迫于形势，处死韦昌辉，并诏令石达开回京辅政。石达开回天京后，深受满朝文武拥戴，被尊为“义王”。在石达开的部署下，太平军稳守要隘，伺机反攻，陈玉成、李秀成、杨辅清、石镇吉等后起之秀开始走上一线，独当一面，内讧造成的被动局面逐渐得到扭转。但天王洪秀全见石达开深得人心，心生疑忌，对石达开百般牵制，甚至意图加害。

为了避免再次爆发内讧，石达开不得已于1857年5月离京避祸，先后转战于浙江、江西、湖南、广西、贵州、云南、四川等地。在建立四川根据地的过程中，先后四进四川。1863年5月，太平军到达大渡河，对岸尚无清军，石达开下令多备船筏，次日渡河，但当晚天降大雨，河水暴涨，无法行船。三日后，清军陆续赶到布防，太平军为大渡河百年不遇的提前涨水所阻，多次抢渡不成，粮草用尽，陷入绝境。为求建立“生擒石达开”的奇功，四川总督骆秉章遣使劝降，石达开决心舍命以全三军，经双方谈判，由太平军自行遣散四千人，这些人大多得以逃生。剩余两千人保留武器，随石达开进入清营，石达开被押往成都后，清军背信弃义，石达开麾下两千将士全部战死。

1863年（同治二年）6月27日，石达开在成都公堂受审，他慷慨陈词，令主审官崇实理屈词穷，无言以对。骆秉章率领清兵把石达开和宰辅曾仕和、中丞黄再忠等绑赴刑场。石、曾二人分别被面对面缚在两个十字木桩上。执行凌迟时，刽子手先对曾仕和割第一刀，曾仕和受疼不过，惨叫狂呼，石达开斥责他说:“为什么不能忍受此须臾时间？”曾仕和这才咬紧牙关，不再叫喊。石达开受刑时，被割一百多刀，他从始至终默然无声。石达开的凛然正气和坚强意志使清军官兵感到震惊，观者无不动容，叹为“奇男子”。连敌对势力的四川布政使刘蓉，都不得不如此赞他“枭桀坚强之气溢于颜面，而词句不亢不卑，不作摇尾乞怜语。……临刑之际，神色怡然，实丑类之最悍者。”

时人对石达开都十分推崇，如李秀成谈及各王优劣才能时“皆云中中，而独服石王，言其谋略甚深”。陈玉成认为太平军将领“皆非将才，独冯云山石达开差可耳”。曾国藩说“查贼渠以石为最悍，其诳煽莠民，张大声势，亦以石为最谲”，左宗棠说他“狡悍著闻，素得群贼之心，其才智诸贼之上，而观其所为，颇以结人心，求人才为急，不甚附会邪教俚说，是贼之宗主而我之所畏忌也”，骆秉章说他“能以狡黠收拾人心，又能以凶威钤制其众”，是“首恶中最狡悍善战”。清朝一位贡生在湘军军宴上公开说他有“龙凤之姿，天日之表”，地主文人周洵在《蜀海丛谈》中称其为“奇男子”，直到石达开死去近40年后，另一位地主文人所撰的著作《江表忠略》之中还有这样的记叙:“至今江淮间犹称……石达开威仪器量为不可及。”

连同美国传教士麦高文在其通讯中也如此称赞石达开:“这位青年领袖，作为目前太平军的中坚人物，各种报道都把他描述成为英雄侠义的——勇敢无畏，正直耿介，无可非议，可以说是太平军中的培雅得（法国著名将领和民族英雄）。他性情温厚，赢得万众的爱戴……”

最后说说石达开过人的文学才华。

石达开在天朝如日中天时，曾国藩曾有《劝降诗》五首，极尽诱惑之能事。石达开义正辞严，回复以《答曾国藩诗五首》，一面回顾平生，

一面抒发己志，其文辞之才气横溢，实为不可多得之佳构:

（一）

曾摘芹香入泮宫，更探桂蕊趁秋风。

少年落拓云中鹤，尘迹飘零雪里鸿。

身价敢云超冀北，文章早已遍江东。

儒林异代应知我，只合名山一卷终。

（这一首概述自己的少年志向）