M1病毒：长眼睛的癌细胞“杀手”

原标题：M1病毒：长眼睛的癌细胞“杀手”

M1病毒杀伤癌细胞的作用原理示意图

没有一般化疗的恶心呕吐，不再掉头发，定期注射针剂就能专门杀死癌细胞。这不是癌症病人的幻想，而是可以实现的未来。

近日，中山大学药理学教授颜光美领导的实验团队在全球首次发现：在自然界存在的病毒M1，具有选择性杀伤多种肿瘤细胞的特性。“杀死癌细胞时，也杀死正常细胞”——这一困惑全世界医生和病人的怪圈，依靠M1病毒，终于有望打破。

□本报记者 谷晓哲 本报通讯员 季永超

像长了眼睛一样，专杀癌细胞

“对肝癌、结直肠癌、膀胱癌细胞的杀伤作用最明显，对黑色素瘤、脑癌和前列腺癌等癌细胞也有杀伤作用，这就是M1病毒的效果。”10月19日，中山大学举行M1病毒研究成果新闻发布会，颜光美领导的科研团队发现，从蚊子体内分离出的天然病毒M1，显示出专门攻击杀伤恶性肿瘤细胞的潜力，研究论文发表在《美国国家科学院院刊》上，引起世界关注。

在发布会上，颜光美向大家介绍，他们分别用体外培养细胞系、小鼠肿瘤模型以及肝癌、结肠癌的离体活组织培养，进行了M1病毒的抗癌实验。

体外培养细胞系时，研究人员检查了66种癌细胞系，发现暴露于M1病毒48小时后，其中29种存活率降低了30%。在进行小鼠肿瘤模型研究时，向小鼠注射M1病毒后，小鼠体内的肿瘤体积增长较慢。对离体的人体肝癌和结肠癌组织进行培养时，一旦癌细胞暴露于M1病毒，其生长就会受到明显抑制。

长期关注抗癌领域最新进展的河北省肿瘤研究所病理研究室主任董稚明，向记者介绍了M1病毒杀伤癌细胞的原理。“病毒都有噬细胞性，它们将自身的细胞外壳和癌细胞的细胞膜结合，把DNA或RNA等遗传物质释放到癌细胞里，利用癌细胞的细胞器，合成自己的遗传物质。”董稚明说，病毒把癌细胞当成自己的“窝”，进行重新组装后，大量复制，导致癌细胞破裂坏死。

众所周知，治疗癌症最重要的就是抑制癌细胞的无限制生长和转移。董稚明介绍，临床的化疗药物是像撒网一样将术后残留或者因扩散不能手术的癌细胞捕杀。但多数药物缺少靶向性，杀灭癌细胞时，人体内生长旺盛的细胞，如皮肤毛囊、胃肠道黏膜细胞及造血细胞等，也被杀死，这也是化疗导致病人脱发、恶心呕吐及白细胞下降的原因。

而M1病毒最重要的特性是它专杀癌细胞，不伤正常细胞，即选择性杀伤。

颜光美团队进行了两种病毒感染正常细胞的实验，一是同一器官的癌细胞和正常组织细胞的对比实验，二是包括心脏、肝、肠管、血管等7种人体主要器官组织的正常细胞感染M1的实验。

“实验均未发现M1病毒对正常细胞有损伤作用，正常细胞的存活率，没有明显变化。即使加大病毒量、延长暴露时间，对正常细胞也影响不大。”颜光美在发布会上介绍。

M1病毒“像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭”。董稚明认为，如果这种特性应用到临床，对于癌症的靶向治疗将会是一个新的重大贡献，这种病毒有望成为新一代抗癌利器。

选择性杀伤源于“ZAP”

用M1病毒对付癌细胞，可谓“以毒攻毒”。董稚明介绍，M1这种具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒被称为溶瘤病毒。世界上最早出现溶瘤病毒的报道，是上世纪50年代一名宫颈癌患者在感染狂犬病病毒后，肿瘤随之消退。由于M1的特性，它也成为一种新型的溶瘤病毒。

人类其实很早就发现了M1，这种病毒30年前由科研人员从海南岛蚊子体内分离得到，它是一种只在马和猪之间传播的流感病毒，但直到现在才发现了它的抗癌功能。中山大学的研究使人类得以重新认知这一“沉寂多年”的溶瘤病毒。

要成为一枚成功的溶瘤病毒必须具有像M1一样的选择性杀伤力。因此搞清楚这种选择性机理对于治疗癌症至关重要。

中山大学科研团队已经完成最困难的科学探索部分，首次将M1选择性机理搞明白，这在科学上意义重大。他们发现，M1的特性和一种叫做锌指抗病毒蛋白(ZAP)的基因有关系。

董稚明介绍，人体对外界的病毒具有防御机制，免疫系统会产生20多种抗病毒蛋白，ZAP就是其中一种，ZAP的水平与M1病毒的杀伤力具有相关性。

“ZAP可以抑制M1病毒的复制，在健康的细胞内ZAP高度表达，病毒无从下手；而在ZAP低表达的细胞里，病毒大肆复制，细胞不堪重负，最终死亡。简单地说就是，高水平的ZAP可以杀死M1，M1更适合在低ZAP水平的细胞里生存。”董稚明说。

为了进一步证明M1和ZAP关系，颜光美团队还进行了基因实验：他们将那些ZAP高度表达的细胞中的ZAP基因除去后，M1病毒就能在这些细胞里复制，导致细胞死亡。反之亦然，在M1病毒可以生存的细胞里植入ZAP基因，该细胞就会具有抵抗M1病毒的能力。

科研团队检查了506例癌症病人的肿瘤组织，结果显示，69%肝癌组织、52%结肠癌组织、61%的膀胱癌组织均表现出ZAP的低水平。

“这就意味着，M1病毒对肝癌、结肠癌、膀胱癌都起作用，ZAP的低水平缺陷在人类癌症里可能是较为普遍的特征，”董稚明说，ZAP就成为M1病毒靶向杀伤癌细胞的特征物。

这一发现为M1病毒用于人体癌症的治疗提供了理论基础。根据设想，若以M1病毒为原料的新药成功研发，届时癌症病人接诊时，就可以先通过基因检测，一旦确定体内癌细胞缺乏ZAP，便可进行病毒溶瘤治疗，提高了抗癌的有效性。

M1抗癌药有望3年进入临床研究

M1病毒具有重要的潜在价值，为癌症治疗领域带来了曙光。不过，目前的研究尚处于基础的科研阶段，距离临床应用还很遥远。

包括董稚明在内的多个专家在接受笔者采访时均表示，虽然中山大学的发现令人鼓舞，但“现在高兴为时尚早”。

“中山大学进行的都是体外实验，是不存在免疫问题的。”董稚明指出，体外培养的癌细胞，与人体内的癌细胞相差甚远。人体是由多器官构成的复杂系统，人的免疫系统对病毒会产生被动免疫，这种免疫功能可能会导致溶瘤病毒治疗效果降低或失败。

假使病毒进入人体后，免疫系统对病毒进行攻击产生抗体，病毒会被“赶出体外”。那么，如何让其绕开人体免疫系统的攻击？颜光美团队的设想是：生产出M1病毒的注射剂，在两个星期内分3至4次注射，病毒有足够时间钻入癌细胞体内，通过扩增裂解方式杀伤肿瘤细胞，产生的子代病毒又能感染周围的细胞。抗体虽然清除了体内还没起作用的病毒，不影响已“打入敌后”的“病毒卧底”工作。

但这也仅仅是一个设想，M1首先要过临床前试验这一关。目前颜光美团队已经将M1病毒注射到猴子身上进行研究，为临床前的动物实验阶段作准备。他们争取3年时间结束这一阶段，获得一期临床试验的许可证。

董稚明告诉笔者，药物进入临床后还要经历多达四五期的试验，以考察确定M1病毒是否会引起人体其他疾病或产生毒副作用，以及耐药性等问题。

据介绍，一期临床一般选取30—40例健康的志愿者进行试验，以测试药物的安全性和毒副作用，如果一切顺利，大约需要3—4年。二期临床开始进行癌症病人试验，选取包括健康的常人和癌症患者在内，约100例左右，进行药物中短期疗效测试。进入三期需要用更大的样本来考查，大约选取1000例进行药物适用症测试，同时药物的疗效也将经历“癌症病人五年生存期”的检验。因此在制药领域，至少十年才能拿下药物上市的审批认证。

正如颜光美在新闻发布会上所说，如果把研发抗癌新药的过程比作10公里长跑，他带领的团队只是顺利跑完了第一公里。虽然距离临床很遥远，但颜光美认为，即使日后实验发现M1对人体产生某些副作用，权衡轻重，只要利大于弊，依然还有临床应用价值。