第一次是在中共七大举行后不久。１９４５年８月，毛泽东、周恩来飞赴重庆，同国民党蒋介石举行和谈。毛泽东提议，在他和周恩来赴重庆谈判期间，由刘少奇代理中共中央主席职务。行前，毛泽东曾在党内交代，我真要有个三长两短，我不怕，有少奇同志嘛！万一我回不来，你们就跟少奇同志干。当年在延安的很多老同志都听到过这些话。

第二次是在建国之初，毛泽东出访苏联期间。１９４９年１２月，毛泽东应邀访问苏联。１１月２５日，中共中央在毛泽东主持下召开政治局会议，正式作出决定：在毛泽东出访苏联期间，由刘少奇代理中共中央主席职务和中央人民政府主席职务。毛泽东于１２月６日动身前往莫斯科，１９５０年３月４日回到北京。刘少奇代理主持中央工作三个月。

第三次是在１９５３年年底。这年年底，毛泽东到杭州主持新宪法的起草工作。在１９５３年１２月２４日毛泽东主持的中共中央政治局扩大会议上，特别作出决定：在毛泽东不在北京期间，由刘少奇代理主持中央工作。刘少奇在毛泽东外出期间，受毛泽东委托主持召开了中共七届四中全会，顺利地解决了高岗和饶漱石的问题，并在高饶问题解决后，配合在杭州起草新宪法的毛泽东，在北京主持了新宪法的修改和讨论，为即将举行的第一届全国人民代表大会作了准备。