1959年，刘少奇当选为国家主席，毛泽东和刘少奇步出会场。
毛泽东赴苏访问期间，刘少奇第二次代理中共中央主席
1949年11月25日，中央决定派毛泽东于12月初访问苏联。在毛泽东访苏期间，中共中央委员会主席职务及中央人民政府主席职务由刘少奇代理。12月6日，毛泽东离开北京前往苏联访问。至1950年3月4日，毛泽东从苏联回国，刘少奇才结束了第二次代理主席职务的经历。
毛泽东访苏期间，刘少奇一方面同毛泽东保持密切联系，重大问题及时向毛泽东请示；另一方面，他紧紧依靠中央领导集体，密切协调中央及各中央局、各省市之间的联系。他夙兴夜寐，忘我工作，发现问题，及时沟通，对各方面的工作给予及时指导。在全党的一致努力下，保证了新生政权的稳定和全国各项工作的有序进行。
刘少奇首先关注的是四野和二野在广西和四川方面的作战，关注西南、中南战事的进展。在毛泽东出访苏联期间，人民解放军继续向华南、西南胜利进军。12月8日，刘少奇致电林彪，指示陈赓所部在两广战役结束，休息10天至半个月后，即进军云南。第二天，原国民党云南省政府主席卢汉在云南宣布起义。12月15日，刘少奇批准成立云南临时军政委员会，并强调:解决一切问题均应和卢汉商量办理，凡是卢汉不愿意办的事，均不要急于办，以免引起混乱。
四川解放后，刘少奇即考虑进军西藏的问题。他针对当时拉萨上层正在进行的“西藏独立”活动，于1950年1月中旬指示外交部准备关于西藏问题的谈话。经请示毛泽东同意后，该谈话于1月21日在《人民日报》上发表。在毛泽东的指导和刘少奇的具体指挥下，全国解放战争顺利进行。到1950年上半年，中国人民解放战争基本结束。
按照中央领导的分工，刘少奇负责主持土改工作。新中国成立后，财政经济各方面都需要一段时间才能得到根本的好转。而一切都离不开土改成功这个必备条件。毛泽东、刘少奇等人充分认识到继续进行土改的重要性和必要性，是为了继续完成新民主主义革命的任务，并为此充分交换意见。刘少奇吸取苏联方面的土改经验，根据中国的实际情况，根据不同地区的具体情况，拟定了建国后土地改革的一系列方针、政策。在毛泽东访问苏联期间，刘少奇就新解放区的土地改革问题同他进行电报往来，交换意见。并且，刘少奇对新解放区土地改革的督促工作得到了毛泽东的有力支持。
1950年1月4日，刘少奇为中共中央起草关于新解放区土地改革、减租减息和征收公粮的长电指示，提出了对新解放区土地改革的部署:“江苏、浙江、安徽、福建、江西、湖北、湖南、广东、广西、陕西、甘肃十一省应该准备在1950年秋后分配土地。在宁夏、青海两省完全汉人居住的地区亦须准备秋收后进行土地改革，在少数民族居住的地区及汉人与少数民族杂居地区则不进行。在贵州、云南、四川、西康则在1950年还不能进行土地改革，1951年秋后来进行。”另外，刘少奇还明确指出:“必须规定并宣布在没有进行土地改革以前的土地关系。即是说:在土地改革以前地主及旧式富农的土地，仍归地主及旧式富农所有，农民租种他们的土地在二五减租后仍应交租给他们，他们在依法实行二五减租后向农民收租仍是合法的。这种关系，在土地改革以前，即在上述十三省在今年冬季以前、在西南各省在1951年冬季以前确定地不变更，对生产是有好处的。”1月29日，刘少奇为中共中央起草关于征收公粮问题的指示，批评了某些地区对地主征粮过重的缺点，指出:“对地主征粮应比农民重一些，但不能将地主之租谷全部征完。必须留一部分给地主，如此，推迟土改时间，才有理由，才可能推迟下去，否则，地主暂时保留土地，我们推迟土改时间，毫无实际意义。”
2月12日，刘少奇又起草了《关于新解放区土地改革和征收公粮的指示》，提出了在新解放区分阶段、分地区实行土地改革的步骤和政策。17日，毛泽东、周恩来对刘少奇关于新解放区土改工作的部署和一系列指示发回电报，肯定了他的工作。在刘少奇和党中央的领导下，全国土改工作有序展开，各地纷纷掀起减租减息、肃清土匪、打击恶霸地主、建立农会、改造基层政权的运动，镇压反革命的运动也同时进行，对农村中的反革命势力给予了毁灭性的打击，有力地保障了土地改革的顺利进行。
