在与毛泽东初次相见至1972年陈毅辞世长达四十四年的交往中，他们结下了领导人中少见的深厚友谊和政治信任，却也屡经分歧、波折的考验。特别是晚年交往，因“文化大革命”而被蒙上了一层无奈而苍凉的暮色。

刚毅耿直毛泽东说：我保你

对于毛泽东亲自发动的“文化大革命”，陈毅一开始虽很不理解，态度却是拥护的。出于对毛泽东发自内心的崇敬，在“文革”初期，陈毅不仅自己积极参加“文化大革命”，而且还要求自己的子女和身边的同志也这样做。然而随着运动的发展，一连串意想不到的事发生了。陈毅对这场运动的不理解很快变成了困惑和忧虑。他痛苦地发现，这一次他已不可能完全跟上毛泽东了。

1966年8月下旬，在一次政治局会议上，中央文革小组的几个人气势汹汹地逼迫已经靠边站了的刘少奇去清华大学向学生“交代问题”。主持会议的毛泽东一言不发，倾向性不言自明。全场一时鸦雀无声。猛然，陈毅挺身而出，站起来反驳道：“你们让少奇同志到清华去检查，要是下不了台怎么办？回不来怎么办？后果你们想了没有？有错误可以批评，就在这里批评，为什么非让他去清华作检查？”当刘少奇被迫表示同意去清华时，陈毅再次站起来表示不同意这么做。

在1966年七八九三个月间，为了维护党、国家和人民的利益，陈毅毅然决然站出来，在各种大会小会上发言三十多次，直言不讳地抨击运动中出现的各种不健康现象。虽然陈毅一再公开“放炮”，毛泽东出于对他性情爽直、快人快语的多年了解，态度仍是宽容而信赖的。1966年8月31日晚，毛泽东在天安门城楼上接见红卫兵，陈毅也到场。在休息室，毛泽东关切地询问陈毅近况，陈毅沉重地说：“主席，我有错误，历史上我反对您两次。”“哎！”毛泽东不等陈毅说完，摆摆手，真挚爽快地说：“你就是第三次反对我，我也同你合作！我保你！”被毛泽东的信赖深深感动的陈毅激动地朗声答道：“请主席放心，我能过关，我是共产党员，我靠我的工作，能取得群众的信任！”

二月抗争毛泽东雷霆震怒

1967年2月中旬，中央决定在中南海怀仁堂召开中央政治局碰头会，中央文革小组成员列席。几次碰头会上，陈毅、谭震林、李先念等老革命家就要不要党的领导、抓革命促生产、军队要不要稳定和如何对待老同志等问题同陈伯达、康生、张春桥等人进行了多次交锋。2月16日下午的碰头会上，双方的斗争达到高潮。陈毅没有料到，就在同时，一场借机整人的阴谋已紧锣密鼓地开场了。当晚，张春桥、姚文元、王力就“集体整理和核对”出了一份碰头会的《记录》，后又由江青安排向毛泽东汇报。起初毛泽东抽着烟，静静地听着汇报，时而轻松地哂笑，觉得老帅们还是“很不理解”。但当张、姚二人挑拨说：陈毅不仅否定延安整风运动，而且大讲斯大林晚年重用赫鲁晓夫。陈毅说了，斯大林在世时赫鲁晓夫吹捧斯大林最起劲，斯大林死后赫鲁晓夫焚尸扬灰，陈毅是在影射主席，毛泽东的脸色渐渐阴沉，气冲冲地说：“怎么，难道延安整风错了吗？要想翻案吗？要把王明请回来吗？”毛泽东雷霆震怒了。

19日，觉得问题严重了的陈毅写了一封信给毛泽东，恳切地要求见面谈谈，希望能面对面澄清事实，消除误解。以往陈毅几次遇到困难，写信向毛泽东求助，都得到了及时的支持。所以信发出去以后，陈毅抱了很大的希望等待。然而连等两三天，未见答复。焦虑中陈毅鼓足勇气又写了第二封信，大约过了两天，盼来了回信。陈毅非常高兴，以为终于有机会可以见面谈一谈了。拆开信一看，只见开头写了一段“历来犯错误的改也难”的话，结尾写了八个字：“见面有期，稍安毋躁”。毛泽东实际已拒绝近期见面把问题谈开了。