蒋介石极力加强独裁统治，建立以CC系和黄埔系分子为骨干的中统和军统两支特务势力，专事破坏共产党及革命组织的爱国民主活动，杀害共产党人和爱国民主人士，并对付反蒋派系的抗争。蒋介石还在国民党统治区发动文化“围剿”，查禁进步书刊，迫害左翼作家和文化工作者。他在全国推行新生活运动，以加紧对人民的思想控制。他还凭借政治特权，和宋子文、孔祥熙、陈果夫、陈立夫一道，建立和发展国家资本主义经济，逐步形成官僚资本。他们开办中央银行和农民银行，兼并中国银行和交通银行，垄断了全国金融体系。嗣后又逐步向工商业及其他国民经济部门发展，掌握全国的经济命脉。

1935年11月，日本帝国主义策动“华北自治”，扩大对中国的侵略，民族危机空前严重。中国共产党呼吁停止内战一致抗日，并将反蒋抗日方针改变为“逼蒋抗日”。在全国人民抗日救亡运动推动下，蒋介石和国民党决定调整其内外政策，表示要保持领土主权的完整。他下令采取一系列措施加强国防建设，并改善同苏联的关系。他试图同中国共产党进行谈判，但仍然坚持要“剿灭”经长征到达陕北的红军。被蒋介石部署在西北“剿共”的张学良、杨虎城，决心联共抗日，于1936年12月12日毅然发动“兵谏”，在西安扣押了蒋介石。在中国共产党调停和各方面的努力下，西安事变获得和平解决，蒋介石被迫停止“剿共”政策。

实行国共合作坚持八年抗战西安事变后，蒋介石被迫结束十年内战，与共产党实行第二次合作。1937年七七事变后，终于建立了国共合作抗日民族统一战线，蒋介石积极部署和指挥中国军队开赴华北和淞沪前线，抗御日本侵略军,他先后指挥了淞沪会战，太原会战，徐州会战，武汉会战等重大战役。广大爱国将士奋勇杀敌，至1938年10月，使日军伤亡45万余人，粉碎了日本帝国主义妄图速战速决、迅速灭亡中国的战略计划。蒋介石在政治民主化方面作出一些许诺，释放政治犯，修改反动条例，召开国民参政会等，全国一时出现一片新气象。但由于蒋介石实行片面抗战路线和单纯军事防御的战略战术，又幻想并等待国际“调停”制止日本侵略，因而不能抵御占有很大优势的日本侵略军，华北、东南和华中大片国土相继沦陷。

武汉保卫战结束后，抗日战争由战略防御阶段转入战略相持阶段。蒋介石表示了继续抗战的决心，汪精卫等人则对抗战前途完全失望，叛国投敌。1939年1月，蒋介石任国防最高委员会委员长。他对中国共产党和人民武装力量在抗战中迅速发展壮大忧心忡忡，乃实行溶共、防共、限共、反共的方针，不断制造反共摩擦。

1941年12月太平洋战争爆发后，蒋介石积极开展外交活动，与美、英同盟，任中国战区最高统帅，得到了美国的物资和财政援助。他派中国远征军去缅甸，与英美联军联合作战，打通了中印公路。美、英为了联合中国共同抗击日本，许诺废除不平等条约所规定的在华特权，签订了中美、中英“新约”。1943年11月，蒋介石出席开罗会议，与美国总统罗斯福、英国首相邱吉尔会谈对日联合作战方略及战后和平条件。1945年6月派宋子文等去苏联会谈，8月两国外长签署了《中苏友好同盟条约》及有关协定。

全面发动内战在大陆的统治彻底崩溃抗日战争胜利后，蒋介石在美帝国主义支持下，一面派出军队抢占胜利果实，大量收编伪军；一面与中国共产党中央委员会主席毛泽东在重庆进行会谈，签订了《会谈纪要》（见重庆谈判和《双十协定》）。但他随即指挥八十万军队进攻解放区，对1946年1月政治协商会议达成的各项决议拒不履行，顽固坚持“军令政令统一”的独裁专政。他悍然于1946年6月全面发动内战，妄图在三至六个月内消灭共产党和人民武装。在遭到人民解放军的坚决还击后，次年3月被迫改为对陕北和山东解放区的重点进攻；在屡遭失败后，由战略进攻转为战略防御；最后蒋介石被迫下令收缩防线，实行重点防御。

1946年11月，蒋介石在南京召开“国民大会”，制订了一部“宪法”，宣称要“实施宪政”，“还政于民”，“改组政府”，实际上仍是以他为首的国民党统治集团独裁专政。经过1948年春“行宪国大”的选举，他任“总统”，并攫有不受“宪法”限制的“紧急处置的权力”，使他的独裁统治披上了合法外衣。对于爱国学生的反内战、反饥饿、反迫害运动和工农群众的斗争，他下令整饬，派出特务宪警凶残镇压。1948年8月，他颁布《财政经济紧急处分令》，发行金圆券代替法币，限期收兑金银外币，强令限制物价，企图摆脱通货恶性膨胀、物价飞涨的困境，结果更加速了财政经济的全面崩溃，民怨沸腾，社会骚乱。

经过1948年秋冬辽沈、淮海、平津三大战役的战略决战，使蒋介石赖以发动内战、维系统治的主力部队基本上被消灭。1949年1月，蒋发表元旦声明建议和平谈判，但提出了保存“宪法”、“法统”和军队的条件，受到中国共产党的批驳。1月21日蒋被迫宣告“引退”，回到奉化，但仍幕后操纵党政军大权，破坏和平谈判。4月20日，国民党拒绝在《国内和平协定》上签字。人民解放军渡过长江，向全国进军。中华人民共和国于1949年10月1日宣告成立，蒋介石在中国大陆的独裁统治至此终结。

1949年12月，蒋介石撤至台湾，收集残部，负隅孤岛。1950年3月他“复职”重任“总统”，此后一再连任四届，并连续当选国民党总裁。他以“三民主义建设台湾”、“反共复国”相号召，维系他在台湾的统治；与美国签订“共同防御条约”。但是他反对“台湾独立”、“国际托管”和“两个中国”，坚持了一个中国的民族立场。当时，台湾人心浮动，美国让台湾独立，他说：谁要台独，我要谁脑袋！”

蒋介石于1975年4月5日病逝于台北。他一生的言论、文电极多，散见于报刊和内部档案。台湾当局编有他的“全集”、“思想言论总集”等。

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