之后由于公开表示支持列宁等布尔什维克领导人的主张而被临时政府逮捕入狱，入狱期间区联派加入布尔什维克，托洛茨基以第三高票当选布尔什维克中央委员（少列宁两票）、之后又当选布尔什维克第一届政治局委员，出狱后当选彼得格勒苏维埃主席。是十月革命的主要领导人之一。十月革命胜利之后历任外交人民委员、军事人民委员、革命军事委员会主席、铁道人民委员。

1918年到1922年间，在苏联国内战争中组织、领导苏联红军与白军作战，对内战胜利和苏联反抗美国、英国、法国、波兰等十四国武装干涉作出了无与伦比的贡献。内战和武装干涉结束后，托洛茨基与布尔什维克中央组织策划了对波兰的反攻，结果在华沙城下遭到了巨大的失败。

苏联红军的缔造者，内战中血债累累

在列宁病重和逝世期间，托洛茨基遭到了其他政治局委员的共同反对而逐渐失势；至1927年，因为他极力反对斯大林的独裁政策，主张世界革命而被开除出苏联共产党，后被流放、驱逐。先后流亡土耳其、法国、挪威和墨西哥。

1938年，他在墨西哥与支持者创建了第四国际，即世界社会主义革命党，与斯大林的共产国际（第三国际）对抗。但在流亡期间仍不断为斯大林对他国的侵略进行辩护。

他先是住在墨西哥左翼画家迪亚哥·里维拉家中，后因与里维拉妻子芙烈达·卡萝有染而搬出，另找了一个附近的房子居住，其间躲过多次暗杀。1940年，在家中被他当作朋友的苏联情报单位特务拉蒙·梅尔卡德尔（Ramón Mercader）用冰斧杀害。