1879年徐与袁世凯结为盟兄弟，得袁资助北上应试。先中举人，后中进士，授翰林院编修。

光绪十二年（1886）中进士，任翰林院庶吉士。

1897年，袁世凯在小站练兵时，兼任新建陆军参谋营务处总办，是袁世凯的幕僚之一，此後累获擢升。

1904年，袁世凯创建警察，保举徐世昌为巡警部尚书，负责京师的治安。

1907年东北改设行省，徐被任命为钦差大臣，东三省总督兼管三省将军事务。其时东北处于日俄战争之中，清朝的根本被蚕食，徐世昌多所举措，采取开商埠，借国债，连与国，修铁路等一系列措施。并在东北推行新政，以此来抵制日俄对东北的控制。

1909年，袁世凯被摄政王载沣罢黜，徐世昌自请病退，调任邮传部尚书，京浦铁路督办。

1911年5月，清廷设皇族内阁，徐成为仅有的四名汉人内阁成员之一。任协理大臣。辛亥革命爆发，徐力主起用袁世凯镇压革命。同年11月袁组织责任内阁，徐改任军谘大臣、加太保衔。至袁世凯就任临时大总统後方向清室请辞。

1912年3月，袁世凯继任中华民国临时大总统，徐力辞太保，隐居青岛观望时局变化。

1914年5月，袁世凯据新的约法，改责任内阁制为总统制，由任徐世昌为国务卿，其时袁世凯称呼徐世昌、赵尔巽、李经义、张骞为“嵩山四友”。次年袁公开推行帝制，

1916年3月袁被迫取消帝制，恢复民国年号，徐为国务卿。徐在公私两方面为袁尽力。因要求讨袁护国军停战议和遭到拒绝，徐力荐段祺瑞继任。袁世凯死後，黎元洪任总统，段祺瑞任总理。二人不久即发生府院之争，徐以北洋元老资格应邀抵京，先调解黎元洪和段祺瑞之间的权力斗争，後又调解直系军阀首领冯国璋和段祺瑞的矛盾。

黎元洪去职后，1918年10月，徐世昌经皖系军阀操纵的安福国会选举为总统。他标榜“偃武修文”，下令对南方停战，次年2月于上海召开南北“议和会议”，但无结果。

1919年五四运动发生时，徐被迫免去曹汝霖、章宗祥及陆宗舆职务，以缓和全国舆论的反对。在北洋军阀各派系的斗争中，徐世昌惯以元老身份和居间调和者的角色因势操纵。

1922年第一次直奉战争后，直系获胜，控制了北京政府，曹锟、吴佩孚指徐世昌总统为非法，迫其去职，自此徐世昌退出政界，居住天津租界。晚年日本人尝试邀徐出任华北政府职务，徐世昌拒绝参加日军组建的华北傀儡政府，保持了民族气节。

天津徐世昌旧居1922年6月，徐世昌被派系“逼宫”下野，遂返乡做寓公，开始过诗、书、画三位一体的“隐逸”生活。

他与林琴南、严范孙、赵湘帆、华世奎等名士组成“晚清簃诗社”。如为严范孙题写的一首诗云:诗坛酒垒厌江湖，眼底纵横见此图；花月多情如梦幻，川原有恨入榛芜；客来关辅三霄路，臣本烟波一创徒。此诗恰切地表现了士者飘然山林，宦途如梦的退耕复杂心态，磊落高华，舒卷自如，颇有“超凡入圣”的浪漫。同行评价为“吟咏之功，度越前人”。

徐世昌在自己的退耕堂中做到了老有所为，诗、书、画一体三面。诗人往往独行其事，天马行空；书法家则需要具备诗人的某些素养，以进入更高的境界；而画家更要兼诗人与书法家的造诣，才能登峰造极。徐世昌出任大总统后，即自信“深得书法中三味，每日临池挥洒，分增局以上官员”。

他的书法多为行、草体，名重一时，在津门各殿堂里多有其墨迹。如天津老字号“正兴德茶庄”、“成兴茶庄”、“直隶书局”等匾额均出自他的手笔。1919～1926年，徐世昌将其书法作品汇集成《水竹邨人临帖》3册、《石门山临图帖》1册，刊印发行。他的书法大宗为对联，其余为条幅、册页之类。

徐世昌六岁开始学画，善画山水、松竹，尤其喜欢绘制扇面，造诣甚高，而且是每画必诗，一般不轻易送人，故他的绘画真迹少于书法遗迹。他的代表作《晴风露月四竹图》极为出名，人称:“画中晴竹，振雨露声；风竹摇曳飘洒，露竹沐甘浸润；月竹清漪宜人，为竹作中之精品。”该图为民间所收藏，民初作品，以六尺引卷作朱砂笔。1920年，徐世昌以大总统身份成立“国画研究社”，聘国画大家周肇祥主其事，同时拨巨额公款，明令成立北京艺术篆刻学校(今中央美院前身)，由陈师曾任校长，齐白石、王梦白等人任教。徐世昌下野之后，周肇祥仍将名人画作送往天津徐宅，请其为之鉴赏评论，还不时与徐世昌研讨中国绘画艺术问题。“国画研究社”曾与日本画社共同举办过国际联合画展，分别在中国、日本及其他世界各地展出。徐世昌也有作品送到展会展览，获得中外各界的一致赞誉。“平淡天真，意趣高古；笔锋凌厉，状如削玉；诗画相映，书画同体；神韵相连，清爽不凡。”徐世昌的粉墨花卉、松竹以及梅、兰、竹、菊四君子画，品位高雅，神韵仙体，在民国画坛声誉颇高。

1939年6月6日于天津病逝，享年85岁。

徐世昌先後娶卫辉曹氏和辉县席无棣为妻，曾经在辉县百泉“水竹村”置办田宅。

徐世昌文人出身，昌诗、书、画俱晓。为总统时曾成立北京艺术篆刻学校，即後来中央美术院前身。为了阻止新文化运动的高涨，徐极力鼓吹“尊孔读经”以为抵制。退出政界於天津“退耕堂”过隐逸生活後，藉助僚友门客编撰书籍20余种。著有《欧战后之中国》《退耕堂政书》《大清琨辅先哲传》《书髓楼藏书目》《东三省政略》等书。 徐世昌的书画作品颇有声誉，曾在中国、日本等国画展中展出。