“癌王”为什么这么难治

经济观察报 记者 张英

胰腺癌，被称为“癌中之王”。这是一种治疗难度极高的癌症，其5年生存率不足10%，在所有癌症中长期垫底。

4月15日—21日是全国肿瘤防治周，今年的主题是早筛早诊早治。早筛早诊早治对胰腺癌的防控尤其重要。北京大学人民医院肝胆外科主任李照几乎每个月都会接诊新确诊的胰腺癌患者，他们中的大多数来就诊时已经是晚期。

“任何癌症发现晚了都不好治，而胰腺癌是所有癌症最难被发现的一种。”李照建议，反复发作的慢性胰腺炎患者、有胰腺癌家族史的人、突然出现不明原因血糖异常的糖尿病患者等，应该定期主动做胰腺增强CT或磁共振。

根据国家癌症中心2024年发布的全国癌症报告，2022年中国胰腺癌新发病例约11.9万例，死亡病例约10.6万例。

长期以来，胰腺癌的治疗手段十分有限。在肿瘤防治周前夕，美国药企Revolution Medicines研发的一款治疗胰腺癌的新药公布了三期临床数据：针对既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者，使用新药的患者中位总生存期达到了13.2个月，化疗组患者仅为6.7个月。

尽管该药未在中国做临床试验，但这一数据让许多中国医生感到振奋，该药未来可能改写胰腺癌的治疗格局。在4月15日的采访中，李照也对这款新药进行了解读。

|对话|

患者就诊时多已晚期

经济观察报：为什么胰腺癌被称为“癌中之王”？

李照：胰腺癌总体发病率不算高，但死亡率居前。致死率高不是因为它恶性度高——发现后死亡率高的一个主要原因是发现得太晚，任何癌症发现晚了都不好治。

胰腺位于腹膜后位，前面有胃挡着，常规体检（例如做B超）不容易看清；早中期胰腺癌的症状也不典型，就是普通的消瘦等，发现时往往已转移。此外，胰腺癌对很多治疗方案都不敏感，即使进行了手术切除，也可能很快转移。

目前对胰腺癌生物学机制的研究不如其他瘤种那么深入。临床上一些早期患者，手术切除时做得很干净，但一两个月肝上就出现了多发转移，这是为什么？也许肿瘤细胞很早就通过淋巴液或者血液跑到别的地方潜伏了，只是临床上发现不了。

对我们肝胆胰外科医生来说，胰腺癌手术是最难的。针对胰头的手术，涉及到5个器官的切除和重建。成熟的外科医生即使用机器人做手术也需要四五个小时，复杂病例甚至需要七八个小时。

经济观察报：你平时遇到的胰腺癌患者大多是晚期吗？

李照：是的，多数就诊时已经是不可切除的，有淋巴结或远处转移。

经济观察报：给他们的治疗方案主要还是化疗？

李照：主要是化疗。化疗这些年也有进展，通过积极化疗，有一部分患者肿瘤变小后能手术切除。

经济观察报：能手术的患者，术后一般能存活多久？

李照：早期胰腺癌术后也有5年、10年的生存者。晚期不可切除的，只能化疗，中位生存期在1年左右。

经济观察报：Revolution的临床试验中化疗组的中位生存期是6.7个月，为什么差别这么大？

李照：化疗组效果差可能跟入组人群有关,或许是偏晚期的胰腺癌患者，这个试验的策略可能就是选最晚期的患者来验证药效。

经济观察报：目前胰腺癌治疗中最大的未满足需求在哪个环节？

李照：首先，早筛早诊早治非常重要。很多患者确诊时，胰腺肿瘤已经和血管挨得很近、有淋巴转移，治疗效果就会比较差，治疗后可能很快就会复发。

第二，目前对胰腺癌的生物学机制了解得还不够透彻。胰腺肿瘤的间质硬度高，与肝内胆管癌类似，药物难以进入肿瘤内部，导致疗效不佳。之前也有研究是用细胞疗法联合化疗，尝试去打破间质屏障，但效果很有限。现在靶向药出来了，也许能克服一部分药物传递障碍。

经济观察报：大家对胰腺癌的发病机制还没有特别清晰的结论。

李照：是的，任何瘤种都未被完全攻克。肿瘤有异质性，同样叫胰腺癌，驱动基因可能不同。

经济观察报：“RAS突变”是很多胰腺癌患者和家属常听到的词，你能否形象解释一下RAS基因在正常细胞中的角色，以及突变后如何驱动肿瘤？

李照：RAS基因是细胞内重要的信号传导分子，它像阀门一样开合，控制细胞生长。突变后阀门一直打开，下游信号持续激活，细胞增殖不受控制，肿瘤就起来了。好比交通信号灯一直绿灯，各个方向的车辆持续通行，很容易造成交通拥堵。

经济观察报：网上有不少患者家属问胰腺癌与胰腺炎、糖尿病的关系，以及高危人群如何预防。

李照：早筛早诊早治是关键。尤其是反复发作的慢性胰腺炎患者，由炎症至癌是很多肿瘤的共性，比如肝炎到肝癌、胃炎到胃癌等等。

其他的高危人群还包括，有胰腺癌家族史的，遗传了胰腺癌易感基因，肥胖、代谢异常的。长期高脂饮食、吸烟也与胰腺癌密切相关。

另外，糖尿病与胰腺癌有关系，胰腺癌破坏了胰岛细胞也可能导致新发糖尿病。我在临床上遇到好些病人说不明白为什么血糖突然升高了，要去查血糖，我建议也查查胰腺，结果发现胰腺长了个肿瘤。

新药或改变治疗格局

经济观察报：与十年前相比，临床上对胰腺癌的重视程度和治疗方案有哪些变化？

李照：从外科角度看，手术技术有改进（如微创、机器人），但理念变化不大，仍以根治性切除为主。真正的变化在药物上，药物在五年前实际上也没有大变化，主要是最近两三年靶向药（比如RAS抑制剂）、免疫药物出现。总体而言，革命性改变还不多。

经济观察报：RevoLution发布RAS泛抑制剂的三期数据后，很多医生很兴奋。请你评价一下这款药未来在胰腺癌治疗史上的临床意义，这个结果是否超出你的预期？

李照：这一数据的意义确实挺大。以前这方面的临床研究不少，但像这样显著改善生存的不多，这是一个好结果。目前这家公司先披露了大概数据，预计会在5月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布详细数据。如果详细数据确实不错，那将是非常重磅的新闻。

因为以往化疗方案的改进，可能只延长一两个月就算有显著性了，很难达到这么大的获益。它应该能改变治疗格局。以前没药可用时，只能在化疗、免疫等范围内尝试，现在多了一个针对RAS靶点的药物，治疗方案会变化，比如联合应用。

另外，目前Revolution这个药物定位的人群是不可切除的胰腺癌患者。对于可切除或边界可切除的患者，是否可以用这个药做转化治疗或新辅助治疗？不同临床场景下都会有相关研究。新药出来后，通常会有针对不同人群、不同联合方案的临床研究。但具体还是要看详细数据，比如亚组分析，现在下结论还有点早。

经济观察报：很多人可能会觉得，一个药让总生存期从6个月延长到13个月，也不过是半年，为什么业界这么振奋？

李照：很多公司在胰腺癌领域深耕多年，能通过用药（不做手术）让晚期胰腺癌患者的生存期超过一年，从科学角度看已经是很大的进步。目前在临床上，所有（早中晚期）胰腺癌患者整体的中位生存期也就一年多。

对患者来说，延长半年后，可能又有新药或新疗法出现，可以继续获益。

经济观察报：RAS泛抑制剂出来后，大家会把它与PD-1（一种革命性的免疫疗法）对比，认为RAS抑制剂可能成为胰腺癌治疗的支柱性药物。你怎么看？

李照：还是要看临床证据。Revolution这个三期临床研究如果在大样本（比如1000人）中得到证实，那就是高级别循证医学证据，会改写指南。如果只是小样本，需要精准解读人群特征才能推广。而且肿瘤有异质性，用药后可能耐药、逃逸，不能过分夸大。

经济观察报：你提到联合用药，我看到有RAS抑制剂与免疫疗法联用的，也有与化疗联用的。你觉得哪种策略最有前景？

李照：从胰腺癌整体治疗情况看，化疗仍是基石。现在对胰腺癌直接上免疫或靶向为时过早，化疗还是基础。所以可能首先尝试的是化疗联合RAS抑制剂。因为免疫治疗在胰腺癌中并不是金标准，只有微卫星不稳定等特定人群才能获益，大部分胰腺癌患者对免疫治疗不获益。