中药中风醒脑液登上《柳叶刀》之后：阴性结果一定没有积极意义吗？
CHAIN研究的安慰剂（1677）和试验药物（1699），图片由课题组提供
撰文 | 袁端端
责编 | 李珊珊
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2024年11月12日，《柳叶刀》主刊发布了一篇聚焦于中药FYTF919（中风醒脑液）治疗急性脑出血效果的大型临床研究（简称CHAIN研究），这是第一次，严格符合现代医学标准的高质量中药双盲随机对照临床试验结果登上了最权威的国际顶级医学期刊。
文章结论显示：这项入组了1648例的大型随机化、安慰剂对照、双盲临床试验显示，传统中药复方FYTF-919对中重度脑内出血全部患者的功能恢复、存活率及与健康相关的生活质量未产生效果。但该试验为评估其他传统中药复方在急性脑卒中治疗中的作用提供了一个范例，特别是在中国及其他使用日益增长的补充与替代医学的地区。
不少学者也承认阴性结果并非无用，也并不意味着中医药无效，但这样一项重量级的中药临床试验得到阴性结果的消息，在文章发表后迅速在医学界内外引发了强烈反响。
中医药到底能否用随机双盲的临床研究验证？验证得出了阴性结果是否应该公开？主要终点指标没达到是否说明药品无效？我们究竟该如何认识和验证中医药？一系列问题在医学界内外引起了广泛讨论和不小的争议。
01
拒绝接受阴性结果的中医界
中医药学的临床实践和疗效评价，往往基于个案的观察和描述，但个案疗效反映的是个别现象，远未上升到规律层面，治疗效果存在重复性弱的问题。直接观察和经验总结不是真正意义的现代科学试验，导致研究结果的可靠性和公认度不能被广泛接受。
在常被称作是“慢郎中”的中药中，一种针对急性症状的中药制剂成为了第一个登上《柳叶刀》的中药临床研究并不令人意外，然而，要把这样的临床试验高质量地完成，并得到中西医专家的一致认可，却相当不易。
在CHAIN中西合璧的研究者阵营中，领衔研究者为广东省中医院郭建文教授团队和复旦大学类脑智能科学与技术研究院宋莉莉及克雷格·安德森（Craig Anderson）教授，整个研究跨越了近半个中国，涉及12个省份的26家医院。
论文发布后，首先对论文结果表示不满的群体来自于中医界。大量的中医临床专家们心情复杂，尤其在得知研究的主要结果是阴性后。“终于有一篇貌似规范的临床研究证明了中医药无效，这是西方乐见的，必须发表”、“鼓励中医药接班人以否定中医药来给自己的学术铺垫锦绣前程”……类似的戏谑言论出自不少知名中医专家口中。
还有不少中医人认为中医药需要辨证论治，本身就不能用随机对照的方式验证。更有一些评论指责国际刊物偏爱发中医药的阴性结果，根源就在于“戴着有色眼镜看中医”。也有未细读文章的公众开始参与了这场讨论，从这是“用最高的研究水平证明中医界最高水平的处方无效”，进而扩大到“所有中医和中药都无效”。
一时间，中风醒脑液的研究团队成为了众矢之的。
针对“为何一项临床上应用多年的经典方剂在大型临床试验中无效”的疑问，课题组在仔细回顾了试验过程和相关影响因素后得出了如下解释：
首先，病情轻的患者有自愈倾向，不论吃不吃药，都恢复得很好，这叫做天花板效应，而本次试验人群中超过一半以上是小于15ml的患者，减小了统计效能。其次，用药时间窗也是个问题，传统认为时间就是大脑，越早用药越好。可是这个方子有活血的药，小于6小时用药有害，6-24小时用药血肿还未稳定，24-48小时血肿稳定了，才是最佳时机，效果一下子就出来了。此外，研究还有一个新的发现，就脑出血后插胃管的患者，很容易合并肺炎，但中药减少了肺炎的发生率。
基于此，课题组表示：上述结论都将作为CHAIN研究的后续陆续发表，最新的一篇预计在2025年初整理完毕。
然而，业界和民间却仍不乏有声音指责他们以貌似科学的手段败坏了中医名声等等。
来自中医界的反对主要是基于两大原因：一是，研究结果与很多医生的临床实践中的认知不符，试验用药中风醒脑液已在临床使用二十多年，患者和临床医生的反馈均良好；二是，部分中医认为中药的疗效验证是根据真实数据和大量实践得来的，已经广泛应用的中医药很少也无需再去使用现代科学的方法再次验证。
公众的反应和强烈的情绪则更加重了中医界的这种反应，尤其在我国，阳性（成功）结果发表在顶刊，是值得大力宣传的喜事，但如若研究得出阴性（失败）结果，发顶刊，并在国际会议上汇报，甚至有媒体报道，不解与质疑接踵而来，变成了情理之中。毕竟，在信息高速传播的时代，不管是公众，还是相关领域之外的中医人，肯沉下心来看长篇大论和几百页的附件数据的，都只是极其少数，处处都是“唯结果论”。
02
阴性结果的科学意义
是否应该发布阴性结果、能不能接受阴性结果，这其实是一个复杂的科学问题。
“对于重大难治性疾病，III期临床试验是新药的坟墓。”这是许多科学家都重复过的话。在过去的几十年中，90%的临床药物研发在临床I期、II期和III期临床研究和药物批准过程中失败。
CHAIN研究的主要研究者宋莉莉曾与笔者交流：“（三期）临床试验能有阳性结果的少之又少，我们团队三十年的试验，只有一两个阳性结果。但是医学的进步就是这样，一小步一小步的向前进。”
面对争议，项目中唯一的国际学者克雷格·安德森教授则十分坦然：“围绕传统中医的争议，在中国和世界范围内都存在。支持者和反对者都有各自的立场。批评往往带有情感色彩，而非完全基于科学事实。无论结果是积极的还是负面的，总会有人质疑，我们无法让所有人满意。”
在他看来，尽管研究结果没有达到预期，但这仍然是一项科学严谨且高水平的临床研究——这也是其能发表在《柳叶刀》上的原因。“我们采用了非常灵敏的健康评估指标，既考虑了患者的功能性障碍，也考虑了患者的主观感受。”
尽管科学界普遍认可大部分临床试验最终会走向失败的事实，但阴性结果的临床试验结果极少被发布，除非这个药的失败有着重大的科学价值和社会影响。原因不难理解：药物临床试验主要是为了验证某种药物或者干预手段的有效性，阴性结果会被认为没用，因此研究者不会再投入大量精力去写文章投期刊。加之大规模临床试验多是由企业资助，项目对投资人负责，动辄投入上亿、甚至数十亿美金，发表甚至扩大失败的结果不仅会对公司声誉有影响、更会影响到投资人后续的资金投入和新药开发。久而久之，大家已经形成了“能发表的临床试验都是阳性结果”这样的刻板印象。
这种“阴性结果无用论”在中医药临床试验的语境中，似乎并不适用。
2015年，中国科学家屠呦呦发现的对抗疟疾的青蒿素获得了诺贝尔医学奖，但迄今为止，我国尚未有任何一款中药获得美国FDA的审批。国家中医药管理局数据显示，目前中医药已传播至196个国家和地区，我国与40余个外国政府、地区主管机构和国际组织签订了专门的中医药合作协议。但它们不是以药物身份进入的，是以食品、调味品或保健品的身份进入的。
一边是已得到了广泛使用，一边是未得到国际认可。基于这样的现实，世界各国都期待探索这一类未被普遍科学评估却已在临床应用多年的药物或者疗法的科学数据，关于它们的或成功或失败的案例都值得被探究。阴性结果可以为后续研究提供有益的参考，如筛选合适的干预时间窗、病情轻重程度、随访时长、样本估算依据。
“近年来，全球对包括中药在内的天然药物的需求猛增。一方面是因为新的化学药物开发难度越来越大，另一方面是新型化学药物的未知毒副作用的增加，促使人们把眼光投向（已得到过长期大规模使用的）传统医药领域，中药在国际上的地位不断提升。”深圳市源创力离岸创新中心总裁，深圳市科协原主席周路明概括道。
美国中西医师、美国中医药针灸学会前会长李永明博士还观察到了一个值得探讨的现象——“中国不愿意/不接受发表阴性结果。”
据李永明统计，以针灸领域为例，中文发表的临床试验报告中有97%显示出阳性结果（中药领域更高），而英文报告中阳性的结果比例仅为62%。四大顶刊（JAMA、BMJ、NEJM、Lancet）及德国大型试验共发表过33个针灸RCT报告，阳性的比例仅为36%。
这样的现象，令不少中医学者们颇有感触。
“目前大家都畏惧发表阴性结果，导致大量的学者揭盲后不能如实报告真实的研究结论，我们看到的中医药研究发表的论文99%都是阳性结果，降低了中国学者、中文期刊的国际信任和国际影响力。不愿意发表阴性结果，也是中医药不自信的表现。只有正视失败，才能让研究者有勇气在失败的基础上吸取经验教训，继续前进，获取更大的研究成果。”一位不愿透露姓名的三甲医院主任医师说。
另一方面，在某些时候，因试验设计中临床终点选择和对治疗理解的偏差所导致的阴性结果带来的后果可能是灾难性的。原本有效的药因为试验本身的问题，得出无效的结论又在全球范围内广泛发布，会为这款药物、疗法及其所在的领域带来严重的质疑甚至使其被弃用。
03
要做好阴性结果的准备
合作伊始，宋莉莉就曾提醒郭建文，“研究是阴性结果的可能性极大，上千万的研究经费可能会打水漂，能接受吗？”郭的答复很肯定，“没问题，我能接受！”
郭建文的坚定是源于他身为医生的一个心愿，他要找到更好的方法治疗脑出血。
本科实习，郭建文曾眼见着他的带教老师、现任首都医科大学附属北京中医医院党委副书记、院长刘清泉，用中药和针灸救治了一个脑干出血、陷入昏迷的中年女患者，令那位农妇、妈妈免于植物人的命运。读研时，郭建文选了毕生研究脑出血，创制了中风醒脑液的成都中医药大学附属医院陈绍宏作为导师。
2000年和2001年，郭的博士生导师、中风醒脑液的药物发明人、成都中医药大学附属医院陈绍宏教授曾两次带他去美国，与耶鲁大学合作，希望研究中医药治疗脑出血。遗憾的是，911事件导致美国大幅度消减科研经费，导致研究中断。20多年后，申请到广东省科技厅组织岭南中医药现代化项目，有经费开始做这一期待已久的项目后，郭建文才终于有了实现自己和导师共同心愿的机会。
立项后，课题组经反复论证，从当时市面上所有的中成药、名老中医验方中，进行了全面筛查，选中了既往研究最多、证据最可靠的中风醒脑方。
为了减少失败，郭建文曾经多次咨询中医、西医、神经内科、外科、重症的专家，包括协和这样的中国顶尖医疗机构，出具了三轮专家意见，这也是打动复旦大学宋莉莉与其合作的原因之一。而克雷格·安德森同样曾表示，之所以愿意加入这一研究，也是因为“目前治疗脑出血，没有任何被科学证实的绝对有效的治疗方法。而初步数据表明，这种中药可能通过抑制脑部炎症起作用，大面积脑出血患者的炎症反应更强。”
甚至，为了制作合格的安慰剂，郭建文找了多个厂家进行开发，还与食品添加剂的专门研发公司合作，反复改进，再对安慰剂样品进行评分，最终选定的安剂测试结果表明其口感、气味与中风醒脑口服液难以区分，并为其申请了专利。既往的中药安慰剂，都是用苦味酸加焦糖调和，味道有点苦，颜色有点黑就行了。但是既往的经验告诉他，一旦患者或者家属怀疑不是真的中药，就会严重影响依从性。
2024年5月，在瑞士巴塞尔，课题组召开了数据揭盲会议，显示两组主要结局指标都没有差异，即主要结果为阴性。但在预设的亚组分析中，脑出血量大于15ml、大于65岁、发病24-48h时间窗内，两个亚组有统计学差异，显示了中医药具有明显获益，为未来进一步开展中医药治疗较大血肿患者的临床试验提供了人群筛选依据，提高了研究成功率。
事实上，在65岁以上的亚组分析中他们有不少重要和惊喜的发现，譬如：根据预设的统计计划分析，大于15ml的亚组，主要结果显示中医药有统计学差异，中医药治疗方案可显著增加90天随访的UWmRS（独立生活能力），这一点，在65岁以上的人群中尤其明显。
“这也说明病情越重，血肿周围水肿和炎症越重，中药发挥作用的空间越大。”课题组解释。
更有数据表明了中风醒脑口服液减少了ICU入住率、插管率、呼吸机使用率、控制中枢性高热措施使用。更准确的用药时机（24-48h时间窗内）使用中风醒脑液，可以改善致残率，即在血肿稳定期后，促进血肿吸收和功能恢复。种种迹象表明，该药物可阻断重症发生，促进重症患者恢复。
7月12日，中澳双方召开了亚组数据讨论会，大家一致认可虽然亚组分析显示有效，但国际顶刊（如《柳叶刀》）一般只承认首要结局指标，于是决定在第一篇文章中只描述主要终点指标和结论，亚组分析的结果要等到第二篇文章来发表。
在后续与《柳叶刀》编辑部的沟通中，尽管文章作者提出最后的结论修改为：“目前证据未显示中风醒脑方治疗脑出血显示确切疗效，但在大于15ml的亚组中显示了潜在的优势”。但由于当时的亚组分析未进行中药干预和血肿量的交互效应进行分析，修改未被编辑部认可，他们建议“亚组分析的详细结果可另外发表论文”。这也为论文发表后学界和公众舆论中的巨大争议埋下了伏笔。
04
阴性结果中的阳性亚组
研究团队坦承，文章发布后的负面评论和误导性的言论令他们措手不及，更“未曾预料到会对中医药事业产生如此’负面的影响’”。
拿到结果后，项目组只是严格按照学术论文的规范撰写了相关论文，毫无保留地展现了主要假设和结论，在文章的摘要解释部分仅考虑到了学术因素，没有想到被公众关注后的泛化和误读。
在结果分析上，项目组仅从学术上在分析为什么总体没有差异，为什么病情越重越好、干预时间稍晚一点儿好、年龄大的效果更好，并从中医组方、病机上进行了讨论和分析，但因第一篇文章只讨论主结果，这些内容并未体现。而国际惯例是，“主文章不发出来，后面的亚组分析就没法发表”。
“如果有机会重新设计研究，我们可能会只纳入65岁以上患者。但五年前，大家不会知道这些亚组可能表现出更强的疗效信号。”克雷格·安德森教授在事后反思，尽管现在的结果有些令人惊讶，但科学研究的本质就是探索未知，研究不会一次性提供所有答案，而是一个逐步积累信息的过程，这正是学者们需要持续做研究的原因。
也有一些人力挺该研究的重要价值，并通过不同方式或直接或间接地转达给郭建文团队表达赞赏和支持。论文发表次日，在国内一个中医药会议上，国内某顶尖中医学者直言，他认真阅读了这篇论文，特意给自己今天的报告加了一张片子。
在他看来，中医药做随机双盲的试验是非常困难的，不仅是两套话语体系和评价标准完全不同，在具体的操作上也有很大的差异，完全按照西医标准化的流程去执行，即便是非常高标准的研究质量，也未必能得到理想的结果，而对这一差异的清晰认知正是目前科学界需要共同努力的方向。
“争议并不可怕，开山之作总是充满争议，能引起大量同行的关注，本身就很有价值。”军事科学院军事医学研究所研究员、国家蛋白质科学中心（北京）原主任秦钧教授也参与了相关讨论。
“这篇文章绝对是开创了中医药评价体系的新局面。目前，很多人仍聚焦于相关细节的争议，没有充分认识到其深远的长期意义。随着时间推移，这项研究的价值和影响力一定会显现出来。”秦钧评论道。在他看来，这项研究建立了一套公认的范式来评价中医药的疗效。未来如果有其他中医药研究采用相同范式，并取得显著疗效，这篇《柳叶刀》文章或可到铺路的作用，类似于海洋法系中的判例。
文章在海外的中西学者群体中也产生了强烈反响。和国内不少批判及质疑声不同，海外的学者们更多的关注这一研究产生的影响和启示。美国俄亥俄大学医学院临床教授杨观虎主动通过友人找到郭建文，祝贺论文发表于《柳叶刀》，并表达了自己的相关评论。在他看来这项研究具有里程碑意义，尽管研究结果未显示显著疗效，但其安全性和研究方法的规范化证明了中医药在全球医学体系中的潜力。未来如果能结合现代技术（如精准医学和生物标志物筛选），或许能进一步挖掘FYTF-919及其他中药的潜在作用机制。
而对于这项研究的最终结果，郭建文曾两赴成都向已被评为了“国医大师”的老师陈绍宏进行当面汇报。他记得，最后一次汇报是在10月30日晚上，在陈绍宏家中。所有结果演示给老师，郭建文曾有点担心“学生发表论文证明老师的药物无效”，没想到，这位中风醒脑液的发明人告诉弟子：“我不担心，实事求是，只要不弄虚作假，可以继续研究”。
