首个国产“减肥针”获批

本文作者：云也

昨日，首个国产「减肥针」面世，同时它也成为了包括进口药在内，国内首款获批用于「肥胖或超重」适应症的 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA） 类药物。

根据国家药品监督管理局（NMPA）官网和华东医药官方信息，由中美华东申报的利拉鲁肽注射液，其「肥胖或超重」适应症正式获得上市许可，规格为 3ml:18mg（预填充注射笔）和 3ml:18mg（笔芯）。

图源：国家药监局文件截图

「『减肥针』未批先火已经很久了，昨天以前，无论是利拉鲁肽还是司美格鲁肽，用于减肥都还是超适应证应用，按规定都需要签署知情同意。」

华中某三甲医院内分泌科医生梁恩（化名），从 3 月该药获批用于 Ⅱ 型糖尿病后，就一直关注着减重适应症的问题。

「终于有真正获批的『减肥针』了，没想到还真是国产的先批了。」

首款 GLP-1RA：从降糖药到「减肥针」

GLP-1 是一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌从而降低血糖，同时有延缓胃排空的作用。正因为「延缓胃排空」这个附带的效果，让这类药物除了能完成降糖本职之外，兼有抑制食欲的作用。

利拉鲁肽由诺和诺德开发，最早于 2009 年率先在欧盟上市，用于 Ⅱ 型糖尿病的治疗，成为全球首款每日一次的 GLP-1RA。2014 年 12 月，美国 FDA 批准了利拉鲁肽「超重或肥胖」的新适应症，开辟了 GLP-1RA 用于超重、肥胖治疗的先河。

支持利拉鲁肽用于成年人肥胖治疗的安全有效的数据，主要来自 3 项 Ⅲ 期临床试验。结果提示，60% 的肥胖症患者注射利拉鲁肽后体重下降 5%，而三分之一患者体重的降幅能达到 10% [1]。

其中，最大样本（纳入 3731 例患者）的一项研究为期 56 周，对象为年龄 ≥18 岁、无糖尿病、BMI≥30kg/m²（或 BMI≥27kg/m² 合并血脂异常或高血压等肥胖并发症）的患者，利拉鲁肽剂量为 3mg/天，同时接受生活方式干预 [2]。

利拉鲁肽减重数据 图源：文献 2

安全性方面，大多数不良事件的严重程度较轻，最常见的副作用为胃肠道疾病，其他严重不良反应可能有胰腺炎、胆囊疾病、肾功能障碍、自杀倾向、心率加快等。

同时，诺和诺德的利拉鲁肽带有一项黑框警告，提示有研究显示利拉鲁肽在啮齿类动物中应用时增加甲状腺 C 细胞瘤的发生风险，对人类而言尚不确定。因此，不应用于有甲状腺髓样癌（MTC）家族史或个人史的患者，以及多发性内分泌瘤综合征 Ⅱ 型患者（合并一种以上腺体瘤的疾病，易诱发 MTC）[3]。

目前我国上市的 GLP-1RA 均为针剂，通过皮下注射给药。根据作用维持时间长短不同，分为：1）短效制剂：如贝那鲁肽、艾塞那肽等；2）中效制剂：如利拉鲁肽、利司那肽等；3）长效制剂，即每周打一次的周制剂，有司美格鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽微球等。

其中，国内只有利拉鲁肽刚刚获批用于超重和肥胖，其他 GLP-1RA 仍然只是降糖药。

减重率直追切胃手术，国内市场规模年增 64.6%

从首开先河的利拉鲁肽，到全球火爆的司美格鲁肽，GLP-1RA 的研发已是一片红海。

在已上市的减肥药中，最火「减肥针」司美格鲁肽曾有着最强的减重效果。2021 年一项纳入 424 项 RCT 试验，涉及 27 万余名参与者的系统评价和 meta 分析中，司美格鲁肽注射液在包括胰岛素、二甲双胍、SGLT-2i、GLP-1RA 等在内的 9 大类 21 种药中减重效果最优 [4]。同时另有研究证实司美格鲁肽较利拉鲁肽也有优势 [5]。

根据 Ⅲb 期临床试验结果，司美格鲁肽注射液 2.4mg 剂量治疗，68 周减重率为 15.8% [5]。

2023 年 2 月，来自礼来公司的 Tirzepatide，Ⅲ 期临床试验显示，72 周减重率最高为 22.5%，一度被视作「最强减肥药」[6]。

但仅短短 4 个月，刚刚结束的美国糖尿病协会第 83 届年会科学会议（ADA2023）上，十余种该类药物公开了各期临床数据，快速减重的纪录又被礼来再次刷新：一周 1 针 retatrutide 用药至第 48 周，8mg 和 12mg 组分别达到惊人的 22.8% 和 24.2%，并且第 48 周时，且体重下降曲线仍未达到平台期 [7]。

NEJM 在其推文中写道：「该药减重幅度与其他减肥药相比非常大，可以与减重手术媲美。」

减重纪录的突破还在继续，全世界人民对「减肥针」需求增长，似乎也没有止境。

GLP-1RA 类药物被大量用于减重，主要品类司美格鲁肽自 2022 年已开始全球性短缺，欧洲药品管理局曾预计短缺或持续整个 2023 年。

图源：Therapeutic Goods Administration

利拉鲁肽和司美格鲁肽同为诺和诺德的明星产品。诺和诺德 2022 年财报写道，糖尿病和肥胖症治疗领域销售增长 29%，至 1564 亿丹麦克朗（约人民币 1648 亿元）；肥胖症治疗领域增长更高达 101% [8]。

这一增长主要由 GLP-1RA 类药物所驱动，仅司美格鲁肽，全球销售额已达 109 亿美元，成为首个年销售额破百亿的 GLP-1RA 药物。

在全球断货、尚未获批减重适应症，且为保障糖尿病人使用限制处方的束缚之下，中国销售额仍超 20 亿美元 [8]。

在此次利拉鲁肽获批以前，国内市场只有奥利司他是真正获批的减肥药，减肥药市场规模从 2016 年不到 3 亿元人民币，增长到 2020 年的 19 亿元，复合年增长率为 64.6%。预计到 2025 年这一数字将达到 87 亿元，并将保持高速增长至 2030 年达人民币 149 亿元。[9]

图源：文献 9

国内赛场：核心专利到期，竞争方兴未艾

2011 年，我国以 Ⅱ 型糖尿病适应症批准了诺和诺德利拉鲁肽注射液的进口注册。

十年过去，2020 年全球尚无利拉鲁肽生物类似药获批上市，而利拉鲁肽原研产品各项专利将陆续到期，国内多家药企悄然启动了改良新 / 类似药的研发。

为此，国家药监局于 2020 年 6 月 24 日还专门出台了《利拉鲁肽注射液生物类似药临床试验设计指导原则》，供药物研发的申办者和研究者参考 [10]。

图源：国家药监局官网

原研药专利即将到期，国家适时提供指导规范，主流产品断货、市场亟待一款有效、合规的「减肥针」。

利拉鲁肽改良新 / 类似药的临床研发，成为了众多国内药企的布局重点。

2017 年 8 月，华东医药子公司中美华东以 8000 万元受让杭州九源基因工程有限公司的在研品种，另有 6 家企业在肥胖领域布局了该类药物，还有 11 家企业管线中有此类药物在研糖尿病适应症 [9]。

国内利拉鲁肽单方改良新 / 类似药进展情况 图源：文献 9

值得一提的是，包括原研药在内，此前国内均无 GLP-1RA 产品在国内获批用于减重，更使得这次竞争牵动的市场潜能极大。

华东医药此番斩获第一，自然有望抢占更多市场份额。但无论从药效竞赛还是各家布局着眼，国内赛场的竞争显然才刚刚拉开序幕。

2022 年 3 月，仁会生物的贝那鲁肽已针对肥胖适应症提出上市申请。今年 5 月，信达生物宣布与礼来合作开展的玛仕度肽中国 Ⅱ 期临床试验达到主要研究终点，预计在 2023 年末至 2024 年初将提交上市申请。

另外，恒瑞医药的诺利糖肽、万邦生化的利拉鲁肽、石药集团 TG103、先为达 Ecnoglutide、甘李药业 GZR18、豪森制药 HS-20094、博瑞生物 BGM0504 等，均有临床试验在国家药监局网站公示。

反观进口药，诺和诺德的司美格鲁肽、辉瑞的 Danuglipron、礼来的替尔泊肽和 Retatrutide 等，也均有临床试验已在国内获批或已经完成。

6 月 3 日，国家药品监督管理局药品审评中心显示，诺和诺德的司美格鲁肽注射液新增肥胖适应症的上市申请已正式获得受理。作为当红的现象级药物，司美格鲁肽虽略失先机，但在国内已有的应用基础仍不可小视。

「减肥针」的百亿国内市场，竞争方兴未艾。是已有的传奇会延续辉煌，还是下一个爆款正在应运而生？