新冠重症还是轻症？《自然》杂志论文认为这可能和基因有关

这可能是新冠最令人困惑的地方：在一些人身上表现为轻微的流感样症状，而在其他人身上则螺旋式发展为严重的疾病、残疾，甚至死亡。近日，《自然》杂志发表的一篇新论文可能解释了这种二分法的遗传基础。

研究人员证明，以前与阿尔茨海默病相关的基因变异小鼠在感染COVID后死亡的风险更大。一项回顾性分析表明，在大流行期间，具有相同基因变体的患者更有可能死于COVID。由于世界人口的百分之三拥有这些基因变体，这一发现可能对全球数亿人产生影响。

洛克菲勒大学Leon Hess教授Sohail Tavazoie（塔瓦佐伊）说：“很明显，年龄、性别和某些先决条件（如糖尿病）会增加有害后果的风险，但这些因素并不能完全解释COVID后果的范围。这是我们第一次看到与COVID死亡率相关的这种常见遗传变异。”

进一步了解APOE

在之前的工作中， Tavazoie的实验室研究了一种叫做APOE的基因，该基因在癌症转移中起作用。在证明该基因抑制黑色素瘤的扩散并调节抗肿瘤免疫反应后，他和他的团队开始更密切地研究其不同形式或等位基因。大多数人都有一种称为APOE3的形式，但40%的人携带至少一种APOE2或APOE4变体。APOE2或APOE4患者产生的蛋白质与APOE3蛋白质有一个或两个氨基酸的差异。

但一个或两个氨基酸就会起作用。患有APOE4的人患老年痴呆症和动脉粥样硬化的风险更大，Tavazoie和Benjamin Ostendorf（实验室博士后研究员）已经证明APOE4和APOE2影响对黑色素瘤的免疫反应。随着疫情的发展，Tavazoie和Ostendorf开始怀疑APOE变体是否也会影响COVID的结果。“我们只研究了非传染性疾病。”他说，“但是，如果APOE变异体也使人们容易感染SARS-CoV-2等传染源，该怎么办？它们会对病毒产生不同的免疫反应吗？”

为了找到答案，Tavazoie和同事们首先将300多只用于携带人类APOE的小鼠暴露在由同事Hans Heinrich Hoffmann和Charles M.Rice生产的SARS-CoV-2小鼠适应性版本中。他们发现，携带APOE4和APOE2的小鼠比携带更常见APOE3等位基因的小鼠更容易死亡。该研究的主要作者奥斯滕多夫（Ostendorf）表示：“结果令人震惊。APOE基因中一个或两个氨基酸的差异足以导致出现COVID的小鼠存活率的重大差异。”

APOE2和APOE4小鼠的肺部病毒复制也更多，炎症和组织损伤的迹象也更多。在细胞水平上，研究人员发现，APOE3似乎减少了病毒进入细胞的数量，而具有其他变体的动物对病毒的免疫反应较弱。Ostendorf说：“总之，这些结果表明，APOE基因型通过调节免疫反应和防止SARS-CoV-2感染细胞，以两种方式影响COVID结果。”

走向临床实践

实验室随后转向临床实践。在英国生物银行对13000名患者进行的分析中，研究人员发现，携带两份APOE4或APOE2的患者比携带两份APOE3的患者死于COVID的风险更大。但Tavazoie强调，没有证据表明40%的个体只携带其中一个等位基因的风险增加。此外，他说，那些有两个APOE2或APOE4等位基因的人今天的风险可能比数据显示的要低。“疫苗接种改变了局面，”他解释道，“英国生物银行的数据涵盖了大流行的时间长度，如果接种疫苗，许多早死的人可能会得到保护。”

向前看，Tavazoie希望看到关于APOE和不同COVID结果之间联系的前瞻性研究。“我们已经迈出了第一步，”他说，“但要想在临床上有用，这些结果需要在前瞻性人体试验中进行评估，这些试验测试个人的APOE基因型，并说明疫苗的可用性，这在大流行早期是不可用的，并且会改善APOE各基因型的COVID结果。”

如果未来的研究确实证实了APOE和COVID结果之间的联系，临床医生可能建议APOE4或APOE2患者优先接种疫苗、增强剂和抗病毒治疗。APOE的筛查是相当常规和廉价的，许多人已经知道他们的APOE变体，因为商业基因检测如23andMe使用它来评估阿尔茨海默病的风险。与此同时，Tavazoie警告说，筛查与阿尔茨海默病相关的基因变体并非没有障碍，因为许多人宁愿不知道自己是否容易患上无法治愈的神经退行性疾病。

就Tavazoie而言，他还计划进一步研究APOE如何与各种生物系统相互作用。例如，APOE4、阿尔茨海默病和COVID之间的联系，增加了这种基因可能在一些COVID患者出现的神经认知并发症中发挥作用的可能性。他说：“我们希望通过研究APOE在癌症、痴呆症和病毒感染等不同情况下如何塑造细胞行为，更好地了解APOE的功能。”

来源：

洛克菲勒大学

参考：

Benjamin N. Ostendorf, Mira A. Patel, Jana Bilanovic, H.-Heinrich Hoffmann, Sebastian E. Carrasco, Charles M. Rice, Sohail F. Tavazoie. Common human genetic variants of APOE impact murine COVID-19 mortality. Nature, 2022; DOI: 10.1038/s41586-022-05344-2