多例新冠康复者出现巨舌症，原因到底是什么？

最近，新冠康复者出现「巨舌症」的新闻在网络上刷屏。

2020 年 7 月，美国一位名叫安东尼 · 琼斯（Anthony Jones）的患者因重症新冠肺炎被送入 ICU 治疗。

最初，医生对琼斯使用气管插管的形式维持氧供，但效果不佳，医生进一步为琼斯俯卧位机械通气治疗：通过让患者俯卧位在病床上接受插管呼吸机治疗，从而增强患者的肺部机能。

经过为期 3 周的俯卧位机械通气治疗后，琼斯顺利康复，但新的问题随之而来：他的舌头开始逐渐肿大，伸出口腔 8cm，一度影响了进食和说话。

医生团队在为琼斯进行诊治

图源：参考资料 2

直到 2020 年 10 月，琼斯在德州大学休斯顿医疗中心接受了舌缩小手术，才最终恢复正常功能。

新冠罕见并发症

总的来说，和新冠肺炎相关的巨舌症较为罕见。

被媒体广为报道的「9 例美国新冠康复者出现巨舌症」，数据来源是为安东尼 · 琼斯进行手术的口腔外科医生。该医生在接受采访时表示，目前，美国国内有报道的相似病例共有 9 例，其中 2 人曾因中风而住院治疗，7 人曾因感染新冠而住院治疗。

而据笔者不完全统计，截至目前，有文献报告的新冠相关巨舌症共有 9 例（不包括安东尼·琼斯），具体情况和新闻报道中略有不同。

2020 年，有研究论文对 14 项临床研究中的 210 名曾接受 ICU治疗的重症新冠肺炎患者进行回顾综述，其中，仅有一人（0.5%）出现了巨舌症。

这是一名来自美国密歇根的 40 岁黑人女性患者。与开头提到的琼斯相同，她也在入院后接受了长时间俯卧位机械通气治疗，并在治疗一段时间后，出现了舌头肿胀和面部水肿的症状。

图源：参考资料 3

幸运的是，这名患者的「巨舌」在经过局部压迫治疗后，水肿消退，免去手术并顺利康复。这一病例报告随后被发表于 BMJ。

图源：参考资料 3

2021 年，洛杉矶 Cedars-Sinai 医疗中心也报告了 3 例与新冠相关的巨舌症。3 名患者都曾在 ICU 接受了俯卧位机械通气治疗。但这 3 名患者的信息披露非常有限，作者综合讨论了药物治疗、病毒感染等多种因素，并没有为「巨舌症」的出现找到具体病因。

图源：参考资料 11

此外，耶鲁大学医学院团队报告 1 例新冠患者因特发性非组胺能获得性血管性水肿导致巨舌症的病例。

图源：参考资料 12

纽约 Buffalo 医学中心报告 4 例发生血管性水肿的新冠患者，均出现了巨舌症。其中 3 名患者明确接受过气管插管，另 1 名患者入院 14 天后死亡。

图源：参考资料 5

原因到底是什么？

巨舌症，通常是指舌体在自然状态下，超过牙齿或牙槽嵴。根据病理类型的不同，有研究将巨舌分为真性巨舌和相对性巨舌，两者的主要区别在于真性巨舌有明确的组织病理学异常，而相对性巨舌可能有相应的临床症状，但组织学结构是正常的。

新冠疫情之前，巨舌症已有一些病例报告。总的来说，巨舌症是一种临床诊断，但引起巨舌症的病因十分复杂。除了脉管畸形、肌肉肥大等先天性疾病外，淀粉样变、甲状腺功能减退、血管性水肿等是后天引发巨舌症的重要原因。

图源：参考资料 13

巨舌症和新冠之间究竟有怎样的联系？从现有报道的新冠相关巨舌症病例来看，诱发新冠巨舌症的机制可能有以下几种：

1. 俯卧位机械通气

俯卧位机械通气技术一直是神经外科术后恢复期出现巨舌症和舌水肿的重要病因，目前认为可能和患者的自主神经功能不稳定有关。

在前面提到的 9 例新冠巨舌症中，多名患者都曾长期接受俯卧位机械通气，而经过医生诊断，多名患者的巨舌均由水肿引起。这也提示，俯卧位通气在患者的巨舌症发生中起到了一定作用。

考虑到重症新冠肺炎患者中自主神经功能障碍较常见，当患者接受俯卧位机械通气时，出现巨舌症的风险很可能会被进一步放大。

2. 炎症反应

德州大学休斯敦医疗中心为巨舌症患者琼斯进行了舌组织活检，结果发现，琼斯的病变舌存在大量炎症细胞浸润，而这种器官病变特点类似于儿童多系统炎症综合征（新冠病毒感染所引起的一种累及多器官的炎症性疾病）。

研究人员据此推测，新冠病毒可能会通过某种机制引起舌炎症，进而引发巨舌症。但目前，这一发现仅在新闻报道中呈现，尚未有论文见刊。

3. 新冠病毒感染的直接效应

在绝大多数新冠病毒感染相关的巨舌症病例中，舌病变均以水肿为主，部分患者更以血管性水肿为唯一表现。

众所周知，新冠病毒通过与 ACE2 蛋白的相互作用来入侵宿主细胞，但 ACE2 作为一种激肽水解酶，本身也承担着水解缓激肽等物质的作用。

在新冠病毒感染患者中，病毒在体内的活跃会占用 ACE2 的功能相关结构，并可能导致缓激肽在体内蓄积，而缓激肽可促使血管内液体大量渗透入细胞间隙，进而诱发水肿。

在耶鲁大学医学院团队报告的病例中，一名 29 岁的黑人女性在罹患重症新冠肺炎后接受气管插管机械通气，7 天后出现舌部血管神经性水肿。

考虑到患者入院后长期接受青霉素类药物治疗，医生先尝试了抗过敏药物药物，但没有任何效果。尽管随后的化验结果显示患者的 C1 抑制因子（一种血浆蛋白，缺失会导致缓激肽水平上升，引发血管性水肿）水平正常，但医生仍尝试为患者大量补充 C1 抑制因子，最终令患者转危为安。

虽然该患者未能化验得到缓激肽水平，但患者通过降解缓激肽的治疗而成功解除「巨舌」，仍提示缓激肽在新冠巨舌症中有重要作用。

4. 遗传易感基因

据新闻报道，为安东尼·琼斯进行手术的口腔外科医生接受采访时表示，他所知 9 名新冠巨舌症患者中 8 名是黑人。而据笔者不完全统计收集到的 9 例新冠巨舌症，除了洛杉矶 Cedars-Sinai 医疗中心报告的 3 例患者信息不明，其他病例均为黑人。

根据流行病学研究，由于存在对血管性水肿的遗传易感性，黑人群体中有症状的血管性水肿发病率远高于其他族裔。但是，由于巨舌症的报道目前极少，上述这种遗传易感特征也很有可能只是巧合。

处理

除了上述 4 种可能的原因之外，还有不少医学同行提出推测，新冠治疗中大量使用激素或许也与巨舌症的出现有所关联。但截至目前收集到的病例报告，暂未发现有明确的相关性讨论。

对于大部分巨舌症患者，体积过大的舌头可能完全堵塞呼吸道，导致窒息和猝死。因此，医生会对巨舌症患者进行严密监测，并在必要时采取气管切开等措施以挽救生命。

由于俯卧位机械通气有可能与巨舌症相关，一些医生也建议对巨舌症患者采取其他改善氧合的方法，以避免疾病的进一步发展。而对那些舌组织已经定型、无法恢复的患者，手术和压迫治疗等都有助于巨舌症的恢复。

总的来说，在医疗条件良好的情况下，巨舌症这一新冠潜在并发症发生率极低，且可控可治。（策划：z_popeye、gyouza）

致谢：本文经 浙江大学医学院附属第二医院口腔医师、上海交通大学口腔医学硕士 何剑亮 专业审核

题图来源：参考资料

参考资料：

[1]Deborah ML and The University of Texas Health Science Center at Houston. Surgery on rare side effect of COVID-19 gives patient ability to smile again[EB/OL].[2020-12-16] https://www.uth.edu/news/story.htm?id=88548063-3458-4b55-b0c8-25e6c34286bb

[2]Lindsay Peyton and The Houston Chronicle. Houston doctors studying 9 'COVID tongue' patients discover a genetic clue[EB/OL].[2021-05-22] https://www.houstonchronicle.com/news/houston-texas/health/article/Houston-doctors-studying-9-COVID-tongue-16195172.php

[3]Andrews E, Lezotte J, Ackerman AM. Lingual compression for acute macroglossia in a COVID-19 positive patient[J]. BMJ CaseRep 2020;13:e237108. doi:10.1136/bcr-2020-237108

[4]DePasse J.M, Palumbo MA, Haque M, et al. Complications associated with prone positioning in elective spinal surgery[J]. World J. Orthop. 2015, 6, 351–359. doi: 10.5312/wjo.v6.i3.351

[5]Batarseh E, Kersten BP, Pinelo AC, et al. Angioedema in African American Patients Hospitalized for COVID-19[J]. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Dec 1;202(11):1581-1584. doi: 10.1164/rccm.202006-2223LE.

[6]Mueller DT, Callanan VP. Congenital malformations of the oral cavity[J]. Otolaryngol Clin North Am. 2007 Feb;40(1):141-60, vii. doi: 10.1016/j.otc.2006.10.007.

[7]Nuño González A, Magaletskyy K, Martín Carrillo P, et al. Are Oral Mucosal Changes a Sign of COVID-19? A Cross-Sectional Study at a Field Hospital[J]. Actas Dermosifiliogr (Engl Ed). 2021 Feb 27:S0001-7310(21)00107-1. English, Spanish. doi: 10.1016/j.ad.2021.02.007.

[8]Iwuchukwu I, Ardelt A, Cueva W, et al. Macroglossia associated with brainstem injury[J]. Neurocrit Care. 2014 Feb;20(1):106-10. doi: 10.1007/s12028-013-9901-7.

[9]Dolhnikoff M, Ferreira Ferranti J, de Almeida Monteiro RA, et al. SARS-CoV-2 in cardiac tissue of a child with COVID-19-related multisystem inflammatory syndrome[J]. Lancet Child Adolesc Health. 2020 Oct;4(10):790-794. doi: 10.1016/S2352-4642(20)30257-1.

[10]van de Veerdonk FL, Netea MG, van Deuren M, et al. Kallikrein-kinin blockade in patients with COVID-19 to prevent acute respiratory distress syndrome[J]. Elife. 2020 Apr 27;9:e57555. doi: 10.7554/eLife.57555.

[11]Akhavan, Bobak; Pyarali, Fahim; Tsaoi, Derick; Pedraza, Isabel 240: Tongue in Cheek: A Case Series of Macroglossia in Mechanically Ventilated Patients With COVID-19, Critical Care Medicine: January 2021 - Volume 49 - Issue 1 - p 106 doi: 10.1097/01.ccm.0000726848.74570.4c

[12]Azmy V, Benson J, Love K, Steele R. Idiopathic nonhistaminergic acquired angioedema in a patient with coronavirus disease 2019. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020 Nov;125(5):600-602. doi: 10.1016/j.anai.2020.06.039. Epub 2020 Jul 1. PMID: 32621992; PMCID: PMC7327466.

[13]刘晓君, 徐宏鸣, 赵利敏,等. 巨舌症的诊断与治疗[J]. 听力学及言语疾病杂志, 2019, v.27(06):90-93.