专家谈诺奖：化学奖为什么颁给了生物学工具“基因编辑”

今年的诺贝尔奖化学奖，颁给了埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和詹妮弗·杜德纳 ( Jennifer Anne Doudna），以表彰她们开发了一种基因组编辑的方法。

“理综奖”为什么又双叕颁给了生物领域？基因编辑技术的研究进展如何？频频被 cue 的张锋，是否真的错失诺奖？我们联系了几位科学家，听一听他们对诺贝尔化学奖的看法。

高宁：

张锋没拿奖挺可惜，但也说得过去

北京大学生命科学学院教授

真快啊！基因编辑技术从 2012 年发展至今，短短几年就拿到了诺奖，速度非常快。

但这也不意外，这一直都是诺奖预测里的热门。CRISPR 是一个普适性很高的实验和治疗工具，可以和 PCR 媲美。可以说，这个技术彻底改变了整个生物学，促进了各个学科的发展；它作为一个切割 DNA 的基础工具，让研究者可以对任何感兴趣的基因进行编辑。另一方面，有些单基因突变的遗传疾病，目前也正在尝试用基因编辑技术进行治疗。

基因编辑技术已经开始应用于镰刀型红细胞疾病 | cnx.org

至于颁发的是化学奖，其实也说得过去。之前很多结构生物学的研究也都获得了化学奖；而且，化学的很大一部分也是以生物分子作为研究对象。

基因编辑技术还会不断发展。这几年，有非常多的实验室都在改进这个技术；现在甚至还可以对 RNA 进行编辑。而且，应用范围也在不断扩宽。2017年，张锋开发了基于这一技术的病原体检测技术，类似的技术也应用到了今年的新冠疫情中。

和 CRISPR 技术密不可分的另一个人是 MIT 的张锋，他这次没有拿奖挺可惜的，但也说得过去。从科学原创性上，张锋不如这次的两位诺奖得主，但他将这项技术发挥到了极致。最初杜德纳她们的文章只是提出了这种基因编辑的可能性，但张锋等人将其首次实现了出来，并开发了各种应用版本，使其效率更高，应用更广。

陈凯：

我感到遗憾的，是这位教授没拿奖

加州大学伯克利分校 詹妮弗·杜德纳组博士后

（果壳：作为杜德纳组的成员，你们对这个结果意外吗？）CRISPR 一直是诺贝尔奖的热门选项，大家每年都在期待。至于拿到的是化学奖，我觉得很合理。因为这两位教授的主要贡献，就是阐释了 CRISPR 执行功能时在分子层面的机理，从而开发出基因编辑工具，这属于化学范畴的。

这个工具用来做基因编辑太强大了。往前二三十年，也一直在发展基因编辑的手段，但是最大的问题是怎么精准定位到目标基因位点。之前的工具，比方说用锌指蛋白定位结合核酸内切酶也能实现基因编辑，但没法方便地更换基因位点。CRISPR 之所以强大，就在于它用了一段 RNA 来定位目标基因，这段RNA可以随意更换，让整个工具变得更程序化、更灵活。也是因为这个工具使用简单，因而从 2012 年第一篇文章起，整个领域基本上呈现了爆发性的发展。

杜德纳实验组也一直在对这个技术进行改进。比方说，原始的 CRISPR-Cas9 会由于 RNA 定位偏差而出现脱靶效应，现在通过改进，可以大幅降低脱靶效应。同时还发现了一些新的系统，除了最开始的 Cas9，后面又找到了 Cas12 的一系列酶，机理上有一定不同，但还是用以切割 DNA；还有 Cas13 则用于切割 RNA。基于 Cas12 和 Cas13 的开发以及机制研究，又发展出了新的工具用于快速检测病毒，效率可以达到几分钟检测一个样品，并且用到了现在的新冠病毒检测中。

维尔吉尼尤斯·希克什尼斯 | Wikimedia Commons

张锋没有拿到诺奖，我并不意外。虽然他也确实对这个领域贡献很大，但毕竟他的很多发现都在杜德纳她们之后。相比之下，我感到遗憾的是一位叫维尔吉尼尤斯·希克什尼斯（Virginijus Šikšnys）的教授。圈外的人可能不知道他，他的工作，基本上与杜德纳团队 2012 年发表于《科学》那篇研究一样；并且从时间线来说，应该也是差不多同时进行，而非工作跟进的形式。他也是最早阐明 Cas9 切割 DNA 的科学家之一，并且在 2018 年与卡彭蒂耶和杜德纳共享了科维理奖中的纳米科学奖，这是少有的给了这位教授认可的奖项。

只能说，科研有时候也确实需要运气吧。

孙亚飞：

拿奖不意外，但没想到是化学奖

清华大学化学系博士生、科普作家

CRISPR 拿奖，我不觉得意外，但没想到会是化学奖。应该说，CRISPR 是化学方法，生物应用。

从某种意义上说，在基因编辑领域 CRISPR 承担了“上帝”的工作。这两位发现了基因编辑的方法，这个方法当然还是很“化学”的；但是，它之所以能产生这么大的影响，是因为它的应用领域是基因编辑。如果抛开生物应用来看这个方法，还是会有一些争议。

CRISPR 成为近几年的热门话题，其实验伦理也广受关注。我们目前对 CRISPR 的认识，其实还只在于技术层面；对于它会给人类带来多大的影响，其实是难以预判的。它可能是上帝的手术刀，但也可能是魔鬼的镰刀，究竟会编辑出什么东西来，谁也说不好，所以核心要点还是要慎重发展。

2018年，贺建奎的基因编辑婴儿事件，将伦理问题推上舆论巅峰 | Kin Cheung / Associated Press

关于未来的研究方向，除了很多人都在说的基因编辑本身，我个人认为，这个技术需要研究的方向是在分子层面上去寻找化学反应的机理，这个是化学家们应该去做的。我们现在看到的机理，其实更多是免疫学方面的，但是微生物毕竟没有大脑，它们去切断基因片段的原理，还是要靠分子识别。如果能够在分子层面解决这些问题，不光可以有效降低脱靶的概率，也能够开发出更多手段。

同时，今年化学家获奖的是两位女性科学家。单从 2018 年到 2020 年的结果来看，物理学奖和化学奖的女科学家占比还是挺高的，至少比前面117次要高得多。希望这是好的开始：科学界能够摒弃性别决定论的有色眼镜。

黄志伟：

诺奖更注重基础研究和原创科学

哈尔滨工业大学生命科学与技术学院院长

我对这个诺奖的结果并不觉得意外。

基因编辑的研究，对生命科学的基础科学研究起到了重大的推动作用，比如我们可以在细胞水平、动物个体水平上对基因进行编辑，从而研究基因的功能和机制；同时，这个技术对生物医学、农业环境等相关领域也有重大的推动作用，产生了很大的影响力。获得诺奖，我不觉得奇怪。

这个技术未来的方向，需要增加基因编辑的保真性，以及提高在某些组织或细胞里面的活性。同时，需要开发合适的工具，把这个系统导入到特定的细胞或者特定的组织里进行基因编辑。也就是说，要开发更加保真、更加通用、活性更高的基因编辑工具，用于生物的基因编辑。

CRISPR 基因“魔剪” | explorebiotech

这个奖给了两位做基础研究的科学家，我觉得这也是评审委员会更注重基础研究、原创科学的发现。

今年的生理医学奖和化学奖，都是基于做基础研究、最初原创发现的科学家。我认为，这给我们提供了一个信号——我们要鼓励做原创的、基础的研究，对这些科学家提供支持。转化应用的科学固然也很重要，但是那些默默无闻，凭借自己的兴趣做最基础的研究，并且有所创新的科学家更应该得到支持。毕竟，这些科学家可以说是做了无名无利的工作，但却承担了更大的风险。

叶盛：

获得诺奖是迟早的事情

北京航空航天大学生物学教授

中国生物物理学会科普工作委员会秘书长

对于这个结果，我并不感到意外。应该说，CRISPR 及其相关技术获得诺奖是迟早的事情。在化学奖中颁出也并不令人意外，因为这个技术是在分子层面上的基因操作。CRISPR 技术不仅推动了生物学在分子层面上的诸多研究，更让我们有机会通过编辑基因来救治基因问题所导致的遗传病患者，因此它的开创者们理应有机会获得诺贝尔奖。

基因编辑技术对于现代生物学研究来说有着重要的意义。现代生物学发展的一个重要趋势就是不断微观化，在细胞、分子、乃至原子的层次上去认识生命。当我们想研究一个基因的确切功能时，仅仅从正面证明其功能还不够，还要能够把这个基因“关闭”，验证它的缺失对生命体的影响，甚至对基因做一些修改，看生命活动会受到何种影响——做这些研究都需要具备基因编辑的能力。当然，CRISPR 技术并不是唯一的基因编辑技术，甚至不是人类掌握的第一种基因编辑技术，但它比之前的同类技术都更简便，速度也更快，因此才能够在各个生物学研究领域中迅速推广普及，大大加快了很多生物学研究的进程。

CRISPR 作为一种基因编辑技术，在生物学科研中的使用已经相当成熟了，但是它在医学临床上的应用仍十分受限。这主要是因为两方面的原因：一是编辑效率受复杂因素的影响，有时并不高；二是仍有较高的脱靶风险，也就是把不该编辑的基因给编辑了，甚至可能危及细胞中的某个关键基因。因此，基因编辑未来的发展也主要是解决这两方面的问题，提高效率，避免脱靶。只有让这种技术变得更安全、更可靠，我们才有可能迎来基因编辑大发展的时代。

Cas13酶的基因编辑系统还被用于破坏SARS-CoV-2的核酸序列 | NIH

尹航：

CRISPR让想象力成为唯一的限制

清华大学药学院教授、副院长

大家都说化学奖是一个理综奖，尤其这两年越来越不化学了，但是今年的奖，我倒觉得实至名归。

CRISPR 能够摘得诺奖，大家已经期待了好几年，它在实验室里已经成为了分子生物学的常用手段，而且在植物育种、疾病治疗等方面都得到了广泛的应用，这是一把非常神奇的“基因魔剪”。CRISPR 这个强大的化学工具，让我们可以对基因进行改写，使得对先天遗传性疾病的治疗成为可能。颁奖时评委说的很好：CRISPR 让想象力成为了你唯一的限制。你可以做以前很多做不了的事情：对基因进行编辑、删除、改写、存储……就像一个 Word 文档的编写一样，非常方便易行，这在以前是完全难以想象的。

基础与应用并行发展

关于今年这两位得奖人，我跟其中的詹妮弗·杜德纳打过一些交道，在十多年以前，我在加州大学伯克利分校化学系面试时，接待我的人中就有她，她当时刚刚从耶鲁和先生一起搬到伯克利。她给人的感觉是：不仅是高颜值女神，而智商和情商又极高。

她的博士导师和博士后导师都是诺贝尔奖获得者。她在哈佛的博士导师是合成生物学的先驱杰克·绍斯塔克（Jack W. Szostak），博士后导师是在我以前工作的科罗拉多大学的同事托马斯·罗伯特·切赫（Thomas R. Cech），这两位导师都是生物医学领域超级重量级的人物。

詹妮弗是一个结构生物学家，在托马斯组接受完训练后，首先在耶鲁大学开始了职业生涯，并在 40 岁出头的年纪就成为了美国科学院院士，成功地解析了最早的 RNA 的晶体结构之一。詹妮弗是一个金发碧眼、身材高挑的美女教授，她的先生甚至也取用了她的名字作为family name，可见这个名字的价值。

詹妮弗·杜德纳 | Doudna. lab

之后詹妮弗从一个结构生物学家转为研究基因编辑工具，这是一个跳跃性的发展。詹妮弗当时差点去了罗氏公司，也表明对于基础研究的生物技术的研发，大家都看到了应用的前景，这体现了大家对于 CRISPR 未来发展的期望。

我觉得她们基础与应用并行发展的模式，对做基础科研的科学家而言是非常有启发的。有时候不用强调一定要注重基础，或者是注重应用，而是在有了基础性的突破后，就顺理成章的会带来研究的实际价值。她们也给年轻的科学家做出了非常好的榜样：不但要实验室里面做出贡献，同时要锻炼推广交流的能力，把这个自己的工作推向社会与市场。

我们尚未完全掌握基因编辑

还有非常重要的一点是关于生物伦理。最近几年，关于对人类细胞的编辑，特别是对可遗传表征的编辑，是大家非常关注的事情。对于基因来说，我们以前都认为它与生俱来，在漫长的进化过程中，可以说是“上帝”对生物体进行的一种编辑。然而，现在有了 CRISPR 这样强力的手段，我们可以对人的基因可以进行可遗传性状的编辑。这是一个非常强大的工具，但潜在的风险也不可忽视。

对于人类基因的编辑，一直是当前探讨的焦点：使用基因编辑后，造成的影响可能会长期留在人类的基因组里，会对整个种群造成长期的影响。当前各国政府采用了严格管控的政策，近期一些有争议的事件，也不断地把这个问题置于大众视线之内。这次诺奖之后，相关的讨论会仍然继续下去。我们对于这种强大的技术还没有完全掌控，更应该谨慎，尤其是对可以进入人类基因组里的可遗传信息上的编辑，一定要非常非常慎重。

获奖者埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和詹妮弗·杜德纳 ( Jennifer Anne Doudna）是两位女科学家

存在争议，但也实至名归

今年还有一个亮点：女性科学家。医学、化学、生命科学相关的研究者中，女性比例有了明显的上升。但总体而言诺贝尔奖等奖项对于女性的认可，还有很长的路要走。今年一位女性获得物理奖，两位女性获得化学奖，再次体现了女性在科学研究中的重要作用。

今年的化学奖肯定免不了争议，虽然大家觉得 CRISPR 应该得奖，但是到底要发给谁，一直存在着争论。基因编辑方向中有很多人都做了重要的贡献，这其中也包括大家耳熟能详的华人科学家张锋和哈佛大学的刘如谦（David Liu）。现在很多的科学研究、重大的突破都是整个领域协同大团队互相协作共同推进的结果，所以很多人对关键的技术都做出了贡献，而这两位女性科学家也确实实至名归。

采访编辑：吴欧，麦麦，刘可，光光