伟哥可治疗老年痴呆?为何23年146个特效药全部试验失败?
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伟哥可治疗老年痴呆?为何23年146个特效药全部试验失败?

2021年12月08日 13:45:41
来源:肿瘤情报局

文/庄时利和 神经科学硕士,凤凰网《肿瘤情报局》特约专家

核心提要

1. 阿尔茨海默病是世界上最难治愈的疾病,全球有4000万,中国有900万患者,至今不知其发病原因,并且也没有非常有效的治疗药物。其药物研发是全球药物研发失败率最高的领域(可能没有之一),对于它的发病原因,目前主要存在两种假说:-Aβ假说和-Tau蛋白假说。

2. 20多年来,共有146个阿尔茨海默病药物在临床研发中遭遇失败,美国克利夫兰的华裔科学家从FDA已获批的1600个候选药物中意外发现一种药——西地那非(伟哥)的使用,可能与阿尔茨海默病高达69%的确诊风险下降有关。

3. 但在医学上,相关关系并不等于因果关系,伟哥的使用“与阿尔茨海默病风险下降有关”,并不是“导致风险下降”。由于目前缺乏临床试验数据,伟哥离很多人认为的阿尔茨海默病“特效药”可能还有很远的距离,但克利夫兰诊所这种研究方法意义深远,非常值得借鉴。

伟哥的发明者可能从来没有想到,他们的药物居然有一天可能用于阿尔茨海默病的治疗。

克利夫兰诊所基因组医学研究所的华裔科学家程飞雄(Feixiong Cheng)博士的团队,利用人工智能系统,根据跨越六年并涉及超过723万人的患者数据,筛选并验证了上千种经FDA批准上市的药物,发现:服用西地那非(伟哥)的人比不服用这种药物的人患阿尔茨海默氏症的可能性更小。

12月7日,《自然·衰老》(Nature Aging)杂志公布了这项研究结果:西地那非与AD风险下降69%显著相关!

据程博士透露,西地那非已被证明可显著改善认知和记忆,是最佳候选药物,他们正在推动一项2期临床试验,以进一步阐明西地那非与AD风险降低的因果关系,以及真正的临床益处。

从1998年至今,关于阿尔茨海默氏症的药物失败了146个,有六个药物获批,但至今无一款特效药。

伟哥,似乎给了人们以希望与可能。

世界上最难治愈的疾病,至今不知其发病原因。全球有4000万,中国有900万患者,但至今无一种特效药物

先说说阿尔茨海默病(Alzheimer`s Disease, 简称AD)。

我对AD这个病太熟悉了,因为我自己在日本读书的时候,就是研究AD的发病机制和早筛方法。

有的朋友可能觉得“阿尔茨海默病”这个名字比较拗口,大家更熟悉的名字是老年痴呆症。然而,中华医学会一直没有、并且也反对使用“老年痴呆症”这个名字,因为AD本身并非痴呆,而且“痴呆”二字会带来歧视,给患者以及家人增加心理压力,导致一部分患者不愿意就医。

AD是一种神经退行性疾病,主要见于老年人,全球目前有将近4000万AD患者,像很多我们所熟知的名人,例如美国前总统里根、英国铁娘子撒切尔夫人和《百年孤独》的作者加西亚·马尔克斯,都在晚年被AD深深困扰。

而在中国65岁以上人群中,大约有900万AD患者。跟大家想象的可能不太一样,AD不只是记忆力减退,它是一个致死性疾病,患者一般会在8-10年内死亡,常见死因是营养不良或者肺部感染,这就是这个病可怕的原因。

遗憾的是,我们至今不清楚AD的发病原因,并且也没有非常有效的治疗药物。目前医学界能做的,是对AD患者尽早干预,即所谓的「三早」——早发现、早诊断、早治疗。

20多年共有146个阿尔茨海默病药物在临床研发中遭遇失败。美国首个获批药物一死四成脑水肿。阿病药物已是全球药物研发失败率最高的领域

既然目前没有非常有效的治疗药物,那么许多药企肯定会投入巨大的人力物力进行研发,因为哪个药企只要能找到“特效药”,势必可以赚得盆满钵满。

然而现实是残酷的,AD药物研发是全球药物研发失败率最高的领域(可能没有之一)。

据美国药品研究与制造商协会发布的报告指出,1998年~2017年间,全球有146个阿尔茨海默病药物在临床研发中遭遇失败,40%夭折于早期临床阶段,39%在中期临床宣布失败,18%在后期临床失败。截至目前仅有6种阿尔茨海默病药物获FDA批准上市。这些侥幸过关的药物也并非什么特效药,这些药物的平均药效不超过半年。

三十比一的失败率,比九死一生还悲剧,如此的超高失败率几乎是人类药物研究史上的一个记录了。

AD药物失败的重要原因之一是,我们至今对它的发病原因并不清楚。

目前主要有两种假说,

-Aβ假说:β-淀粉样蛋白(Aβ)过度表达聚集成的淀粉样斑块;

-Tau蛋白假说:Tau蛋白过度磷酸化后错误折叠形成的神经纤维缠结。

(Busche, M. A., & Hyman, B. T. (2020). Synergy between amyloid-β and tau in Alzheimer’s disease. Nature neuroscience, 23(10), 1183-1193.)

而淀粉样斑块和神经纤维缠结都会导致脑细胞死亡,引发AD。

此外还有什么脘病毒假说、疱疹病毒假说、炎症假说等。鉴于篇幅,在此就不再展开分析这些假说了,这些假说对于不是学医或者神经生物学的朋友来说可能过于晦涩。这很正常,我当年研究的是Aβ前体蛋白的磷酸化,而我现在看到自己当年写的毕业论文也是这个表情。

▎2021年6月,美国FDA批准了近20年来首个治疗阿尔茨海默病的新药,也是首个能阻止疾病进展的药物。但这款药物在获批不到3个月后,造成了1人死亡。在Aducanumab的3期研究中,41.3%的试验参与者在研究过程中发生了淀粉样蛋白相关的影像学异常,表现为脑肿胀(ARIA-E)或脑出血(ARIA-H)。这意味着有四成人出现了脑水肿。这使这款药再次陷入了安全性、疗效有关的大讨论。由于没有足够证据表明其能够减缓或阻止阿尔茨海默病的疾病进展,三位FDA评审专家愤而辞职,以示抗议。

▎九期一(通用名甘露特钠,代号:GV-971。2019年11月,获得国家药品监督管理局“有条件”批准上市,适用于轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能。今年12月初,再被纳入2021年国家医保目录。但这款药自获批以来,一直处于争议不断,首医大校长饶毅曾公开撰文质疑“造假”,对药物作用机制、实验结果等的不信任使得甘露特钠备受争议。

克利夫兰的华裔科学家为何要从1600个FDA已获批药物中,筛选出可以治疗AD的药?伟哥为何会脱颖而出?

所以在无数次的挫折之后,有些研究人员决定换个思路,从现有的药物里面寻找看看是否能发现有效药物。

老药新用,其实并不罕见,比如经典的止痛药阿司匹林在降低血栓风险、降低结直肠癌复发风险中的使用,抗肿瘤药物甲氨蝶呤用于类风湿性关节炎的治疗等。

克利夫兰诊所的研究人员尝试从FDA已获批的1600个候选药物中,筛选出可以治疗AD的药物。还记得咱们上面说的AD发病假说吗?研究人员假设,针对淀粉样蛋白和 tau蛋白内表型的分子网络交叉点的药物,可能具有最大的成功潜力。

于是他们使用大型基因图谱网络,整合了多种生物学标记,通过保险理赔数据库中超过700万人进行大规模分析后,意外发现一个药的使用,可能与AD高达69%的确诊风险下降有关。

这个药的名字大家可能非常熟悉了——伟哥。

伟哥自诞生以来,似乎就一直自带歪打正着的光环。

伟哥(枸橼酸西地那非)本来是一种PDE5(5-磷酸二酯酶)抑制剂,用于治疗肺动脉高压等心血管疾病的,结果在治疗心绞痛的临床试验中效果不好,以失败告终。

但辉瑞公司发现,一些男性志愿者不愿意交出多余的药物(甚至还有些男性志愿者向医生索要更多药物)。

辉瑞的研究人员仔细一琢磨,恍然大悟,原来这药还是中年男性之友,可以促使JJ海绵体充血膨胀,这才有了后来的蓝色小药丸风靡全球。

▎西地那非(英语:Sildenafil),是一种研发治疗心血管疾病药物时意外发明出的治疗男性勃起功能障碍药物。最早于1998获得FDA批准,为处方药品,需医生诊断后开立处方笺才可购得服用。一般以其商品用名Viagra(中国大陆注册名万艾可,台湾和港澳商品名威而钢)广为人知,在大陆和香港俗称“伟哥”、在台湾则俗称“蓝色小药丸”。在中国大陆,其获批的适应症为男性勃起功能障碍。但它的作用绝不止用于下半身,在治疗肺动脉高压上,西地那非有着很好的效果,2020年,西地那非获批第二个适应症,用于治疗肺动脉高压。

而在克利夫兰诊所的研究当中,研究人员通过大数据分析,发现在6年的随访期内,开具西地那非与AD确诊风险下降69%相关。由于这个药更常用于男性(原因如上所述),因此研究人员对年龄和性别进行了校正。而校正结果表明,在6年的随访期内西地那非:

-与男性AD确诊风险下降73%相关;

-与女性AD确诊风险下降35%相关;

-与65~74岁人群AD确诊风险下降62%相关;

-与75岁以上人群AD确诊风险下降51%相关。

(PS: 为什么下限是65岁,因为绝大部分AD(约95%)患者的年龄在65岁以上,低于65岁的AD称为早发型Early-Onset )AD)

与其他药物的对比结果也表明,西地那非的相关性似乎更强。与氯沙坦相比,西地那非的AD发病风险降低了 55%,与二甲双胍相比降低了 63%,与地尔硫卓相比降低了 65%,与格列美脲相比降低了 64%。

所以研究结果表明,西地那非的使用与AD确诊风险下降明显有相关。

伟哥到底是如何影响阿尔茨海默发病的?它会是阿病的特效药吗?

但是,大家要注意,我们上面是说的是“与风险下降有关”,并不是“导致风险下降”。在医学上,相关关系并不等于因果关系。使用西地那非的人群,有可能是他们的其他行为导致了AD的发病风险下降。

所以,最重要的是研究清楚,西地那非到底是如何影响AD的发病的?

克利夫兰诊所的研究人员通过体外实验,以研究西地那非是否会影响模拟的AD神经元。他们使用了iPSC(induced pluripotent stem cells,诱导多能干细胞)神经元模型,这是一种AD患者的干细胞生成的神经元模型。这些神经元在体外成熟后,研究人员就用西地那非处理其中的一些神经元。

相较于对照组的结果,研究人员发现经西地那非处理后可以促进神经元生长,并且减少tau蛋白的过度磷酸化。

▎领导该项研究的的Dr. Feixiong Cheng(程飞雄)。是克利夫兰诊所助理教授和系统药理学家。他曾在山西科技大学、华东理工大学就读。是一名受过训练的计算生物学家,利用人工智能和网络医学预测药物靶点并了解疾病机制。

当然,这只是简单的体外实验,体外实验有效跟体内实验有效、再跟临床应用有效之间,还是间隔着许多道鸿沟的。因此研究人员决定开展一项II期临床试验,以对西地那非与AD发病率之间的关系进行更加全面的研究。

最后,由于目前缺乏临床试验数据,西地那非(伟哥)离很多人认为的AD「特效药」可能还有很远的距离,我个人持比较谨慎的态度。

但是,克利夫兰诊所的这个研究,我认为意义其实是超出AD本身的,这个研究方法才是更值得我们借鉴的。在某个疾病的药物从头研究难度很大、屡战屡败时,从老药中进行筛选可能是更有效率的一个方法,这个方法可以用于其他神经退行性疾病、罕见病以及肿瘤药物的筛选。

药物研发速度的加快,可以让那些深处困境的人们更早看到希望。