10月23日：赫鲁晓夫宣布不接受封锁，但是保证布署的导弹完全是防御性的。

10月24日：美国对古巴的封锁开始。美国舰只和苏联舰只首次发生冲突。为了防止冲突升级，美国舰只没有总统的直接命令不许开火。苏联舰只进入封锁圈（离古巴海岸500海里），但后来均掉头离开了封锁圈。苏联政府继续表示不做任何让步。

10月25日：在联合国安理会的会议上美国大使与苏联大使针锋相对，美国首次展示苏联导弹发射场的照片证明。

10月26日：苏联不顾封锁，在古巴继续布署导弹。美国强硬派要求空袭，假如必要的话入侵。赫鲁晓夫写信给肯尼迪，表示假如美国保证不入侵古巴的话苏联可以撤离导弹。肯尼迪回复保证不入侵古巴。当时苏联在古巴附近有四艘核潜艇，美国海军很快就确定了所有这四艘潜艇的位置，但是美国人不知道这些潜艇上带核导弹。由于这些潜艇潜水很深，它们无法与莫斯科通讯。
 
10月27日：早晨时分，美国海军对一艘苏联核潜艇投深水炸弹。核潜艇上的舰长以为战争已经爆发，决定发射舰上的核导弹，由于三副执意不同意（按照当时苏联核潜艇的规章必须三位最高军官一致同意才能发射导弹），最后潜艇上浮来请示莫斯科的命令。一架美国U-2侦察机在古巴上空被一枚SA-2反空导弹击中坠毁。几乎所有人都预料美国会在数小时内进行报复，第三次世界大战似乎不可避免。

肯尼迪决定不报复并表示同意继续谈判。他向赫鲁晓夫密电表示同意赫鲁晓夫的建议，撤回布署在土耳其的导弹。与此同时其弟弟罗伯特·肯尼迪秘密与苏联驻美国的大使谈判。