中华人民共和国成立，毛泽东从西柏坡进了北京城。《人民日报》报头左侧是“毛主席万岁！”五字，头条新闻是“毛泽东当选中央人民政府主席”的消息，并配以毛泽东照片，位居其下的分别是朱德、刘少奇、宋庆龄、李济深、张澜、高岗等六名副主席的小照片。

1950年，朝鲜战争爆发。中国人民志愿军10月19日入朝，经第一次、第二次战役，于12月5日收复了被“联合国军”占领的朝鲜首都平壤，《人民日报》头版在12月10日刊登消息《朝鲜人民欢庆平壤解放，纷纷写信感谢毛主席。

1954年9月28日，第一届全国人民代表大会召开，选举毛泽东为国家主席。，毛泽东任命周恩来为国务院总理。

1957年8月4日，《人民日报》社论提出了“为什么要实行劳动教养”的问题，毛泽东在这一年两次谈到了处理右派的办法——“送去劳动教养。”在这次“反右”中，全国55万多人被打成右派，48万多人送劳动教养。

1958年10月1日，建国九周年，《人民日报》套紅头版刊发《毛主席巡视大江南北》的报道。该稿经毛泽东亲自审定和修改。这一年，中共在全国范围开展“大跃进”运动；6月，国家计委提出《第二个五年计划要点》，要求五年超英，十年赶美。

《人民日报》头版以套紅形式报道了中共八届八中全会（庐山会议）的相关内容，并刊发毛泽东在会上讲话的照片。与此相对的是，彭德怀因为在“万言书”中指出大跃进的问题，并直言党内存在个人崇拜，在会议上遭受错误批评，被打成“反党集团”。

建国十周年，《人民日报》套紅头版刊发了毛泽东与刘少奇并排的大照片，毛泽东照片稍高一点。（刘少奇这一年当选为中华人民共和国主席，毛泽东则保留中国共产党中央委员会主席职务，直至1976年去世）。这一国庆头版版式一直持续到1966年“文革”爆发。

1962年9月，印度尼西亚总统苏加诺的夫人来北京访问，获刘少奇和王光美接见，王光美和苏加诺夫人的照片单独出现在《人民日报》头版上。数天后，毛泽东、江青、苏加诺夫人的大幅照片出现在《人民日报》头版。

1963年3月5日，毛泽东为沈阳部队某部因公牺牲的战士雷锋的题词“向雷锋同志学习”在《人民日报》头版发表。此后，全国广泛开展学习雷锋的活动，影响持续至今，每年3月5日也成了雷锋纪念日。

1964年10月16日，中国成功爆炸了第一颗原子弹。《人民日报》头版报道了这一消息。正下方是另一篇报道——《毛泽东接见<东方红>演出人员 三千多文艺工作者和少年儿童热烈欢呼：“万岁，万岁，毛主席！”

《人民日报》以头版套紅形式报道了“无产阶级文化大革命”，两张顶部大图分别为“毛泽东身着军装，臂戴红卫兵红袖章，在天安门城楼向群众挥手”及“毛泽东与林彪鼓掌庆祝文革”。通栏套红标题“伟大的领袖伟大的统帅伟大的舵手毛主席万岁”。

红卫兵是中国文化大革命时期的特殊人群，大部分由年轻的学生组成，在文革中冲击党政机关，对文革的发展起到了推波助澜的作用。毛泽东于1966年8月写信给清华附中的红卫兵，支持他们起来“造反”。《人民日报》1966年8月30日也以头条形式肯定了“红卫兵”。

1966年10月21日，《人民日报》头版刊发图片——“毛泽东红光满面、神采奕奕检阅‘文革’大军”。图片报道正下方配有相关报道《永远跟着毛主席闹革命，海枯石烂不变心》。

1966年11月26日，毛泽东第八次，也是最后一次检阅红卫兵。据《人民日报》11月27日的报道，毛泽东先后检阅了11000000人次的文化革命大军。

1966年7月16日，72岁的毛泽东在武汉畅游长江，历时1小时零5分钟，游程近1.5公里。时隔一年后，《人民日报》头版刊发了毛泽东词作《水调歌头·游泳》，并配以毛泽东在江边挥手致意的照片。当天的社论《永远跟着毛主席在大风大浪中前进》。

《人民日报》重发毛泽东一年前写就的大字报《炮打司令部（我的一张大字报）》。这篇大字报不点名批评了刘少奇、邓小平。一年前的1966年8月，毛泽东主持召开中共八届十一中全会，通过《关于无产阶级文化大革命的决定》，标志着“文化大革命”全面发动。

《人民日报》头条新闻报道了知识青年到农村，接受贫下中农再教育的内容。同月，毛泽东下达了“知识青年到农村去，接受贫下中农的再教育，很有必要”的指示，上山下乡运动大规模展开，文革中上山下乡的知识青年总人数达2000万左右。

中共九大于1969年4月1日在北京举行，九大通过的新党章把“无产阶级专政下继续革命的理论”和林彪“是毛泽东同志的亲密战友和接班人”写进了总纲。4月16日的《人民日报》第二版进行了相关报道——《林彪同志作毛主席的接班人是全国人民的意愿》。

《人民日报》头版整版刊发了毛泽东发表的声明——《全世界人民团结起来，打败美国侵略者及其一切走狗！》。声明以美国及尼克松为批判目标。但不到两年后，毛泽东与尼克松坐到了一起。

建国二十一周年，《人民日报》套紅头版刊发了“伟大领袖毛泽东与他的亲密战友林彪在一起”的照片。一年前，林彪在中共九大上以“毛泽东同志的亲密战友和接班人”头衔被写进党章。

1970年10月1日，建国二十一周年。《人民日报》10月2日的套紅头版刊发了“伟大领袖毛泽东与他的亲密战友林彪在天安门城楼”的照片。套紅小标题中“毛主席红光满面，神采奕奕，身体非常健康”。

建国二十二周年，1955年以来第一次《人民日报》头版没有毛泽东照片。当天的头条是《我国国民经济形势一片大好》。9月13日，“毛泽东同志的亲密战友和接班人”林彪出逃摔死在温都尔汗，毛泽东随之肺炎发作，后发展到肺心病，直至10月8日才公开露面。

陈毅于1972年1月6日逝世，毛泽东在1月10日毛泽东在最后一分钟突然决定参加陈毅追悼会。由于事发突然，毛泽东脚穿布鞋，在睡衣外套上大衣就到了追悼会现场。1月11日《人民日报》头版刊发了毛泽东参加追悼会的消息，配图将毛泽东的布鞋、睡衣部分裁掉。

1972年2月21日，毛泽东会见美国总统尼克松。2月28日，中美联合发表上海公报。2月22日，《人民日报》头版报道了相关消息。头版下部“周恩来在机场与尼克松握手”照片进行了处理，原本紧跟在周身后的翻译冀朝铸被抹去。

《人民日报》刊发图片报道《毛泽东同志、周恩来同志、王洪文同志在中国共产党第十次全国代表大会主席台上》。王洪文靠“造反”起家，因毛泽东赏识，成为毛继林彪之后的第二个所谓“接班人”，与江青、张春桥、姚文元形成“四人帮”。

《人民日报》元旦头版刊发毛泽东词二首——《水调歌头·重上井冈山》、《念奴娇·鸟儿问答》。

1976年1月8日，周恩来逝世。同年4月5日，民众聚集在天安门悼念周恩来、拥护邓小平、声讨“四人帮”，结果被镇压并被错误定性为“反革命事件”。根据毛泽东的提议，华国锋任命为中共中央第一副主席、国务院总理，邓小平则被撤销党内外一切职务。

1976年5月27日，毛泽东最后一次接见外宾，与时任巴基斯坦总理布托会面。《人民日报》刊发了现场照片。

1976年7月28日，河北省唐山市发生7.8级地震，24万多人罹难，中南海有强烈震感，病榻上的毛泽东也紧急转移了住所。7月29日，《人民日报》头版刊登了两篇稿件。

1976年9月9日，毛泽东逝世。9月10日，《人民日报》发出讣告，并配以巨幅照片。

1976年10月6日，中共中央政治局采取措施逮捕了江青、张春桥、姚文元、王洪文。《人民日报》头版套紅，刊发报道，这也标志“文化大革命”的十年内乱至此结束。