科尔特斯于１５１９年４月在墨西哥登陆。他是一个典型的冒险家，上岸伊始，就下令毁坏所有船只，以断绝士兵后退之心，大有破釜沉舟之势。１１月８日，科尔特斯的大军兵临阿兹特克人的都城特诺奇提兰特城下，国王蒙特祖马充满善意的开门迎接，但却被囚禁起来。

蒙特祖马为了保全性命，下令阿兹特克人不得抵抗。不过，由于西班牙人滥杀无辜，激起了人们的愤怒。在一位祭司的领导下，阿兹特克人奋起反抗，把西班牙人围困在王宫中。懦弱的蒙特祖马奉科尔特斯之命出面调停，被人用乱石砸死，科尔特斯的军队也损失惨重。

１５２０年底，科尔特斯率８００名西班牙士兵和２５００名印第安士兵卷土重来，陆续抵达的还有６万多被科尔特斯游说而来的“印第安联军”。攻城战进行得异常惨烈，尽管阿兹特克人作出了英勇抵抗，但由于水源、粮源断绝，特诺奇提兰特城在坚守７５天后，最终被攻破。这期间，阿兹特克人共战死、饿死、病死２４万人之多，尸体遍布城市角落，竟无处下脚。科尔特斯征服墨西哥的速度，其实也就是西班牙人征服南美洲的速度，它和葡萄牙在东方商业扩张的速度不相上下。

之后不久，皮萨罗击败了印加帝国，征服秘鲁；弗拉迪维亚征服了智利。到１５５０年时，西班牙人已经征服了巴西除外的整个南美洲。

对中、南美洲的征服，有助于西班牙牢牢确立海上霸权，而这一点成为西班牙富国强兵的重要保障。据估计，１５２１年到１５４４年间，西班牙平均每年从拉丁美洲运回黄金２９００公斤，白银３．０７万公斤。

１５４５年到１５６０年间这一数字激增为黄金５５００公斤，白银２４．６万公斤。到１６世纪末，世界金银总产量中有８３％被西班牙占有。此外，廉价的印第安劳动力和兴旺发达的种植园经济，更是为西班牙带来数不尽的财富。不仅如此，对海上贸易的控制使西班牙人往往能获得３００％的高额利润。海外贸易所带来的国库充盈使西班牙有能力发展强大的海上力量，１５８８年花费１０００万金币打造的无敌舰队成为西班牙维持海权的重要力量。至此，西班牙人已经建立了欧洲历史上第一个海上殖民、贸易帝国，使它足以独步全欧，笑傲群雄。