里程碑意义！世卫批准紧急使用国药疫苗，过关依据是什么？

文/张洪涛 宾夕法尼亚大学医学院 副教授

核心提要：

1. 5月7日，世卫组织将中国国药新冠疫苗列入“紧急使用清单”。这是中国生产的第一种获得世卫组织紧急使用授权的疫苗，也是非西方国家首个获得世卫组织支持的新冠疫苗。对中国的疫苗企业来说，这是一个里程碑事件。科兴疫苗预计也将很快得到批准。

2 . 此前世卫的新冠疫苗紧急使用名单，只批准了5种疫苗： 辉瑞、牛津大学腺病毒载体疫苗（分别由阿斯利康、 印度血清研究所生产）、强生、莫德纳。

3.世卫组织于4月29日和5月3日分别评估了国药北生所和科兴的灭活疫苗。由于在临床试验中，老年人和并发疾病人群样本较少，因此世卫认为证据质量不足。与其他疫苗相比，科兴疫苗的总体评估不如莫德纳和强生，但是好于牛津大学的阿斯利康疫苗。

4. 疫苗对成年人保护的有效性和安全性是最主要的评估指标，国药和科兴疫苗在该方面的评分与其他已批准的疫苗相同，再加上全球疫情态势对疫苗的高需求量。即使国药疫苗的部分评分较低，也仍然会被世卫批准紧急使用。

5月7日，世卫组织总干事谭德塞宣布，将中国国药集团中国生物北京生物制品研究所研发的新冠疫苗列入“紧急使用清单”。科兴疫苗预计也将很快得到批准。

这是中国生产的第一种获得世卫组织紧急使用授权的新冠疫苗，也是非西方国家首个获得世卫组织支持的疫苗。批准将向世界各国发出信号，表明中国国药疫苗可以安全使用，并且可以将国药新冠疫苗添加到世界卫生组织的疫苗采购计划COVAX中。

世界卫生组织于4月29日和5月3日分别评估了国药北生所和科兴的灭活疫苗。

对于两款疫苗预防成年人感染病毒的有效率，世卫认为证据高度可信；对于接种疫苗后不良事件的风险，世卫也认为证据可信度中等。对于老年人和有并发疾病的人群，世卫认为科兴疫苗有效率的证据质量中等，但安全性证据不足。对于国药疫苗，由于在临床试验中，老年人和并发疾病人群样本较少，世卫认为证据质量不足，在某些方面甚至非常低。国内媒体与学者也是第一次看到世卫发布的科兴、国药的三期临床试验的数据。关于这两款国产灭活疫苗在老年人与并发疾病人群中，所谓的保护力与安全性证据较低的说法，显然引发了巨大的争议与关切。

据了解，有专家在对比了世卫公布的辉瑞、莫多那、强生与阿斯利康疫苗的数据之后，表示国内这两款灭活疫苗的数据虽然仍需再度收集，但仍比阿斯利康疫苗的数据要好。世卫紧急宣布授予国药北生所疫苗以“紧急使用清单”，属于有条件批准，也是预期中的事。

谁替世卫评估疫苗数据？评估什么内容？

他们是如何评估国药与科兴疫苗的，依据是什么？

对疫苗数据进行评估的，是世卫的免疫战略咨询专家组（The Strategic Advisory Group of Experts on Immunization），简称SAGE。世界卫生组织的这个机构，负责就疫苗技术、研发、免疫接种以及其他与卫生干预措施有关的问题，给世卫提供建议。

对于疫苗的临床数据，SAGE工作组所考察的主要是关于以下4问题：

1.在成人（18-59岁）中疫苗有效性和安全性的证据是什么？

2.在老年人群中使用的证据是什么？

3.对于有基础疾病的人，疫苗的有效性和安全性的证据是什么？

4.证据的可信度如何？

可以看出来，这些问题主要是涉及三个人群（18-59岁成人、60岁以上年纪较大的人、有基础疾病的人），就疫苗的有效性和安全性数据进行评估，并没有横向比较不同疫苗的有效率和安全性。

4月29日和5月3日，SAGE工作组分别对国药北生所和科兴的灭活新冠疫苗进行了评估，评估结果如下：

综合一下评估报告， 世卫认为两款疫苗预防成年人感染病毒的有效率证据高度可信，安全性数据的证据可信中等。对于老年人和有并发疾病的人群，世卫认为两款疫苗的安全性证据质量非常低（国药疫苗）或者不足（科兴疫苗）。

国药有两款灭活疫苗，一款是北生所，一款是武汉所。世卫目前所评估的，是国药北生所疫苗(BBIBP-CorV)。该疫苗于2020年12月31日获中国药监局附条件批准，目前已经在45个国家或地区获批，适用于18岁以上成人，紧急使用接种的剂量达到了6500万剂。

而科兴疫苗目前同样已经在32个国家或地区获批，适用于18岁以上成人，而且接种剂量已经达到2.6亿剂。这样两款已经大规模使用的疫苗，为什么世卫还有不满意的地方，对于某些方面的评估居然是“证据质量非常低”？我们来看一下具体内容。

国药疫苗首次公开临床数据，到底什么地方让世卫不满意？

国药的疫苗一直没有公开过数据，只是在媒体宣传过“疫苗针对由新冠病毒感染的疾病的保护效力为79.34%”。因为世卫的审批，国药北生所疫苗的临床试验数据第一次曝光。

从这个在阿联酋、巴林、埃及、约旦等国家进行的3期临床试验结果上看，疫苗对病毒感染所致疾病的保护效力确实有78.1%，与之前新闻报道的数字相近。

但是，对预防住院的有效率，只有78.7%，而对于防止重症的有效率，因为病例数太少（安慰剂组2例，疫苗组0例），无法评估。之前新闻中提到“100%预防重症”，是对这2例和0例病例数最简单粗暴的解读，并不具有科学性。

对于老年人（年龄为60岁以上者），临床试验中共有415人，其中209人接种疫苗，206人属于安慰剂组，因为这415人中没有一例新冠病例，自然也无法评估有效性。根据这样的数据，世卫SAGE工作组给出了“证据质量不足”的评估，也是很合理的。

吃瓜群众如果对此难以理解，可能是习惯了媒体简单粗暴的解读。同样一个数据，有的媒体可以表达为“接种疫苗者无一感染”，但那并不是一个科学的评估。这真是没有比较，就没有伤害。

当然。为了弥补临床实验数据的不足，国药也提供了在巴林上市后的统计数据。数据显示，在60岁以上的人中，注射疫苗的有303人，其中65人感染，而没有注射疫苗的438人中，有328人感染，所计算出来的疫苗有效率为91%（注：所引用的有效率来自原表格，不知如何计算而来）。

不管有效率是多少，巴林的这个数据，只是一个回顾性调查的数据，并不是正规的干预性临床试验，因此证据的含金量不够，SAGE的结论为“证据质量不足”，也是合理的。

关于老年人中的安全性数据，因为临床试验中相关人数太少，自然无法获得任何结论。国药所提供的，是中国60岁以上老年人接种110万剂疫苗之后的调查，收到的不良反应报告有79例，其中45例被认为与疫苗相关。

有这样一个数据，为什么SAGE还是认为“证据质量非常低”？SAGE没有给出具体的答案，但应该是对不良反应追踪系统的完整性有所怀疑。

比如说，同样是紧急使用之后的安全性数据，成年人接种的总数为590万剂，出现了1453例不良反应报告。这些不良反应不管是否与疫苗有关，大多比较轻微，每百万人中不良反应报告率为246例；相比之下，在老年人中，每百万人中不良反应报告率却只有72例，不及总人群不良反应率的三分之一。

对此，SAGE应该是难于理解的。很显然，这不可简单理解为该疫苗对老年人更安全。 对于有并发疾病的人群，所存在的问题也同样是临床试验中入组人数太少。 除了肥胖症者各有3000名志愿者接种疫苗或安慰剂，高血压、糖尿病的人数太少，无法做出可靠的分析。

此外，在国药的临床试验中，女性志愿者的比例也很少，只占15%左右，这对有效率数据的可信度也有所影响。

接种2.6亿剂，科兴疫苗数据大梳理，为何世卫认为科兴的数据可靠？

科兴疫苗的数据之前已经公开报道过，总体上看，SAGE工作组对科兴疫苗的评价更高一些，除了认为60岁以上老年人和有并非疾病、健康问题人群的安全性问题证据不足，疫苗对各种人群的有效性，都没有问题。

先说有效性问题，科兴疫苗同时在巴西、土耳其、印尼等地进行3期临床试验，由于各地流行的病毒株有所不同、年龄的组成不同，疫苗的保护率也有所不同。

最主要的数据来自巴西临床试验，疫苗整体有效力为50.7%，疫苗组85例感染，安慰剂组168例感染；预防住院的有效力为100%，疫苗组0例住院，安慰剂组10例住院；预防重症有效力为100%，疫苗组0例，安慰剂组6例。

需要指出的，对于预防住院的有效率，虽然计算出来的是100%，但是因为对照组出现的病例数较少，只有6～10例，所以不见得真的能达到这么完美的保护。从具体数据上看，预防住院有效力的可信范围是56.4% ～100%，预防重症有效力的可信范围是16.9% ～100%。（注：国外的其他疫苗，在临床数据中也有这个问题，都需要谨慎解读。）

|图/匈牙利民众开始接种国药疫苗

相比之下，世卫觉得科兴疫苗证据可信度更高，是因为有关老年人和并发疾病者的数据较为完整。对于60岁以上的老年人，疫苗组发生2例感染，安慰剂组有4例，所计算出来的有效保护率为51.1%；对于有并发疾病者的志愿者，整体有效力是48.9%，其中对于心血管疾病、高血压 、肥胖症、 2型糖尿病者的保护率分别为39.5%，100%，74.9％，48.6%。

同样需要指出的是，除了肥胖症，其他并发疾病人群的发病数并不多，所以保护率的可信范围比较大，也只能作为参考。 基于这些数据，世卫给出了“证据质量中等”的评估，也是非常合理的。 对于目前大家比较关心的病毒变异株的防护效率，科兴也提供了临床试验及上市后的调查数据。

在土耳其的临床试验中，基本无变异毒株，科兴疫苗预防有症状的效力为84%，预防住院效力为100%。

在智利的上市后调查数据中，有巴西突变毒株（P.1）、英国突变毒株（B.1.1.7），科兴疫苗预防有症状的效力为67%，预防住院效力为85%。在巴西的上市后调查数据中，有巴西突变毒株（P.1）， 疫苗预防有症状的效力为50%。突变株可能会对疫苗的保护效果有所影响，但是疫苗并未失效。

关于安全性，世卫认为科兴疫苗“严重不良事件风险较低”这个结论的证据质量中等，有一定信心认为安全性良好，接种疫苗后发生严重不良事件风险较低。

在临床试验中，最常见的不良事件是注射部位疼痛、头痛、疲劳和肌痛，不良事件多为轻度/中度，整体上安全。 在授权上市后，对安全性数据监测结果如下：

中国:根据已经分发的3580万剂疫苗所收到的报告，有49例严重不良事件，包括严重过敏反应、过敏性紫癜、喉水肿、脱髓鞘、脑出血(n≤6)；

巴西/印度尼西亚:根据已分发的约1700万剂疫苗所收到的报告，有162例严重不良事件，包括发烧，呼吸困难、死亡、头痛(n≤16)

智利:根据分发的370万剂疫苗所收到的报告，有90起严重不良事件。最常见的是严重过敏反应的临床症状，报告率为每10万剂疫苗接种有1.7例，低于另一种新冠疫苗的报告率。

两款灭活疫苗评分并不完美，甚至某些方面“证据质量非常低”，但这两款疫苗的数据均好于阿斯利康疫苗，世卫会不会批准？

应该说，SAGE的评估，还是比较客观的评估，是基于国药和科兴提供的客观数据。 这也是SAGE对各款疫苗的评估，都是这样操作。

对其他疫苗，世卫也不是每一项都给出“证据可信度高”的评估。相比之下，科兴疫苗的总体评估不如莫德纳和强生，但是好于牛津大学的阿斯利康疫苗。

有了SAGE专家组的评估，世卫应该在一个星期内做出是否批准这两款疫苗的决定。 有人看了世卫的评分，觉得很失望，尤其是国药疫苗的部分评分为“证据质量非常低”，感觉过不了关。 那么此次国药疫苗过关的依据是什么呢？

第一，最主要的评估是疫苗对成年人保护的有效性和安全性的评估，两款疫苗的证据都为证据可信度高、质量中等，这个评分与其他已批准的疫苗相同。

会不会把国药疫苗的接种人群限制于18～60岁呢？ 有这种可能性，但是可能性并不 大。 如果要较真，没有哪一款疫苗在非洲进行过临床试验，也就没有证据表明疫苗在非洲也会有效，是不是也应该限制疫苗在非洲的使用呢？

对于老年人和有并发疾病的人群，国药疫苗“证据质量非常低”，这并不等同于安全性就存在严重问题。 到底有没有问题，可以在实际使用过程中收集数据。 所以，世卫不但会批准两款疫苗，而且也不会限制使用人群。

第二个依据， 世卫批准疫苗并不是为了政治表态，而是确确实实需要疫苗来拯救很多国家的疫情。 此前，世卫的新冠疫苗紧急使用名单，只批准了5种疫苗： 辉瑞、牛津大学腺病毒载体疫苗（分别由阿斯利康、 印度血清研究所生产）、强生、莫德纳。

世卫通过COVAX机制，计划今年采购20亿剂新冠疫苗，其中一半会提供给发展中国家使用。 按照进度，到5月底前，COVAX应该收到4000万剂疫苗，但是目前实际采购到的疫苗数量还不到四分之一。

印度血清研究所是COVAX的主要货源，今年应该供应10亿剂，但受到印度疫情海啸的影响，印度自身难保，未来几个月之内COVAX能收到疫苗的可能性趋近于零。

强生同意在2021年给COVAX提供2亿剂疫苗； 在今年一月，辉瑞德国BioNTech与COVAX签订了合同，在今年提供4000万剂疫苗； 5月3日，莫德纳同意在今年提供3500万剂疫苗； 即便这些疫苗能如期提供，也远远不能满足COVAX的需求。 所以，对于两款中国疫苗，世卫的评估是实事求是的，需求是实实在在的。

5月4日，欧盟表示将开始对科兴的疫苗进行滚动式审批。除了莫德纳公司，欧盟、世卫所批准的新冠疫苗，都来自辉瑞、强生、阿斯利康等国际巨型药企。如果能获得欧盟和世卫的批准，这对中国的疫苗企业来说，将是一个里程碑事件。