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印度仿制型制药企业的转型升级路径及对中国的启示


来源:澎湃新闻网

原标题:印度仿制型制药企业的转型升级路径及对中国的启示 【编者按】 电影《我不是药神》自2018年7

原标题:印度仿制型制药企业的转型升级路径及对中国的启示

【编者按】
电影《我不是药神》自2018年7月5日起正式公映,至7月12日中午12时,已取得18.88亿元票房,成为近期在票房及口碑方面获得双丰收的罕见国产电影佳作。
本片依据真实案例改编。片中所揭示的中国癌症患者买不起昂贵进口抗癌药,只能通过灰色途径购买印度仿制抗癌药求生的窘境,从一个侧面展示了中国医药产业的现状和医药卫生制度层面的弊病,因而引发了观众的巨大共鸣。
印度虽与我国同为发展中国家,医药产业也起步较晚,仍停留在“以仿制为主、鼓励自主创新”的阶段,但印度仿制药产业的药品质量和国际化程度均明显优于我国。本文以印度第二大制药企业雷迪博士实验室公司(Dr. Reddy’s Laboratories)为研究对象,通过研究其“大宗原料药—特色原料药—仿制药—创新药”的转型升级路径,总结了该企业在转型过程中的经验和策略,并结合我国实际情况,就提高我国仿制药质量、促进我国仿制药企业的转型升级提出了合理化建议。
期待进一步的讨论。

20世纪70年代至今,印度制药产业遵循了“大宗原料药—特色原料药—专利仿制药(不规范市场)—通用名药物(规范市场)—创新药物”的发展路径。图为印度民众在首都新德里某药店里购买仿制药。视觉中国 图
当前全球医药市场中,发达国家市场增长缓慢,发展中国家特别是印度和中国发展迅猛。然而,近几年我国制药产业的快速膨胀却在一定程度上导致了产业发展质量的下降。在这种情况下,低端仿制药产量过剩、市场同质化严重等现象频繁出现,进而催生出了恶性价格竞争、“劣币驱逐良币”的畸形产业发展模式。
相比之下,印度虽与我国同为发展中国家,医药产业也起步较晚,仍停留在“以仿制为主、鼓励自主创新”的阶段。然而印度仿制药产业的药品质量和国际化程度均明显优于我国。有鉴于此,本文将以印度第二大制药公司——雷迪博士实验室为研究对象,通过案例研究探析印度仿制型制药企业的转型升级路径,借以为我国仿制药产业结构调整、实现创新升级提供参考和借鉴。
一、印度医药产业发展情况概述
1970 年以前,印度本土几乎不存在制药企业,国内药物基本依赖于国外进口。但经过多年发展,印度制药行业已成为印度的支柱产业之一,推动印度成为以原料药和仿制药为核心优势的制药强国,同时也培育了很多具有国际影响力的制药企业,成为发展中国家医药产业升级的典范。
印度制药行业在过去十几年中不断拓展国际市场、实现产业结构转型升级,大型国际制药企业不断涌现,如今已经成为世界药品市场中的重要一员,更被称为“发展中国家的药房”。在规模方面,印度药品市场总额一直处于快速增长状态,从1980 年代的3 亿美元发展到2001年的约50亿美元,再到如今高达200亿美元。目前,印度药品生产总量在全球占比8%,位居世界第三;销售额居全球第十四位。
在行业集中度方面,印度制药行业两极分化严重,全国共约一万多家制药企业,原料药生产企业约2000 家。其中大中型企业有250家,前200家公司约占国内市场份额的70%,且原料药生产企业居多,包括如南新(Ranbaxy Laboratories)、雷迪博士、太阳(Sun Pharmaceutical Industries)和西普拉(Cipla)等在国际上十分有影响力的大型制药企业。在产业结构方面,印度目前已经从最初以国内市场为核心的工业模式,转向以研发为基础、以出口为导向的全球化工业模式。而产业结构也逐渐从技术含量低、利润空间小的大宗原料药转型为具有一定创新性和技术水平的制剂工业。
从20世纪70年代至今, 印度制药产业遵循了“大宗原料药—特色原料药—专利仿制药(不规范市场)—通用名药物(规范市场)—创新药物”这样的发展路径,在国内和国际市场中演绎了高速成长的“印度模式”。这种模式的特点主要有以下两个方面:
其一, 国际化程度高。美国联邦食品药品管理局(FDA)的药物管理档案(drug master file,DMF)和欧盟的药典适用性认证(certificate of suitability,COS)注册是原料药进入美国和欧洲原料药市场有效而必需的支持性文件。获得DMF 和COS 文件的数量在一定程度上反映了制药产业的国际化程度,印度在这方面的申请量始终保持在较为稳定的高水平,文件总持有量呈不断攀升趋势,并稳居发展中国家前列。如2014 年,印度获批的DMF 超过300个,涉及到的原料药占美国市场近三分之一的份额,而中国仅有印度的一半左右。
其二, “特色原料药”道路。特色原料药是指为非专利企业及时提供专利刚刚过期药品的原料药,是集知识产权、国际市场与药政等多方要素于一身的产品,相比于大宗原料药来说,行业竞争程度低且利润率水平更高。特色原料药的申请一旦获得批准,原料药厂将会成为其固定的供应商,长此以往可以获得稳定的采购价格。故特色原料药不单是某个品种,而是集知识产权、国际市场与药政等多方要素于一身的产品。在印度的专利政策和仿制药政策下,印度制药产业借助自身技术和成本上的比较优势,形成了成熟的原料药生产反工艺技术,成功实现由大宗原料药到特色原料药的产业升级,从而不仅能够提供价格低廉的原料药,而且能够配合非专利制剂药企的产品抢注,及时提供避工艺生产的原料药产品。
在印度医药产业发展模式的引导下,印度仿制药企业蓬勃发展,在短短几十年间实现了由“低水平、完全仿制”向“高品质、仿创结合”的转变,产品能够在美欧日等发达医药市场占有一席之地。其中典型代表之一为印度第二大制药公司——雷迪博士实验室。
二、雷迪博士的发展路径研究
雷迪博士实验室公司(Dr. Reddy’s Laboratories,又译作“阮氏实验室”,以下简称雷迪博士)是由一位科学家兼企业家于1984 年创办的医药公司,其业务主要分布在北美、欧洲、印度等25个国家和地区,2014 年收入达到23.8 亿美元,其中北美市场占据了其利润的47%。
自成立以来,公司先后在印度资本市场、纽约证券交易所上市,发展迅猛。其核心业务包括:非专利药物(利润占比80% 左右)、药品服务和活性成分、生物制品、专利产品。公司不仅拥有超过200个高质量、拥有巨大市场潜力的非专利药物,同时也是世界上最大的原料药生产商之一和印度最大的药品定制服务公司之一,能够帮助创新药物研发公司迅速将药品推向市场。
(一)原始资金积累阶段
雷迪博士的创业资金仅16万美元,其中更有四分之三来自银行贷款,因此,快速筹集资金成为公司发展初期的首要任务。按照主营业务的变化,雷迪博士的原始资本积累可以分为以下两个阶段:
第一阶段主要为做大做强大宗原料药产业。相比于制剂,原料药的技术含量和行业准入门槛相对较低,因此雷迪博士选择以市场需求量较大的大宗原料药布洛芬起家。随后,公司的原料药生产工艺水平不断提升,于1986 年首次实现大宗原料药的对外(德国)出口;并在随后几年通过了FDA审查,产品远销至俄罗斯等国家。
第二阶段主要为转型特色原料药产业。获得国外市场和监管部门的初步认可后,雷迪博士开始关注国际市场。1992 年和1993 年,公司分别在美国和法国成立销售中心,用于经营公司在当地的原料药销售业务。此后,公司不断通过建立销售中心和获得药品监管部门认证的方式拓展海外业务,至2002年已有26 个DMF 等级备案和64 个COS 认证特色原料药产品,相关销售收入约1 亿美元,成功实现了由普通大宗原料药向特色原料药的转型。
(二)业务转型过渡阶段
大宗原料药和特色原料药业务的顺利发展为雷迪博士积累了相对充足的资金,并使得公司进入较为稳定的盈利状态。在此基础上,公司开始考虑向技术含量更高、利润空间更大的业务转型,具体来说,即从原料药提供商转为制剂生产商,产业链延伸到制剂生产、新药研发等多个领域,但主要以非专利药(仿制药)的生产为主。
从1994到1998 年,经过4 年努力,雷迪博士的第一个非专利药雷尼替汀的制剂生产车间获得美国FDA 认证,从此打开了制剂生产的销路。截至2014年年底,雷迪博士的7 家制剂产品生产企业均通过了FDA、ISO9001 (Quality)和ISO14001的认证,其中5家设在印度本土,2家公司在英国。公司已经拥有61个非专利药制剂品种,其中12个在美国上市,11个在欧洲上市,20个在新兴国家上市,18个在印度本土上市。目前制剂产品的收入已经成为该公司的主要收入来源。
在此阶段,雷迪博士能够顺利发展仿制药品,为公司日后转型积累财富,离不开印度政府相关政策、法规的支持。20世纪70年代末期,印度出台了首部《专利法》,旨在保护有创新意义的生产工艺和过程,若有关药品改变了原始的生产工艺或过程,产品将不再受专利约束。因此,雷迪博士与很多大中型企业一样,利用这一明文规定采用“反流程工艺”方法生产药品,大量仿制药以“简明新药”的名义在印度上市,一时之间占领市场,赢取巨大利润。得益于印度2005 年以前的这项规定,雷迪博士在此期限内迅速发展,积累资金,为日后的渐行壮大和创新转型奠定了坚实的基础。
(三)创新转型升级阶段
雷迪博士创建后的十几年内一直以原料药和制剂生产为主,虽然借此实现了原始资本的积累,然而从欧美发达国家的经验来看,在制药行业领域,实现自主创新研发才是提高公司国际竞争力和可持续发展能力的唯一路径。在这种理念的驱动下,进入21世纪后,雷迪博士开始尝试向创新研发转型升级。
与此同时,印度政府也认识到企业创新的重要性,出台了一系列激励、支持药品企业自主创新研发的政策和规定,对雷迪博士的转型升级起到了巨大的推动作用。一是出台税收抵免政策;二是印度科技部生物技术局直接给予资金支持,为国际合作研发企业提供25%的项目研发费用;三是以公共私营合作方式为主导的企业,政府为之创立了“医药创新基金”,基金中的30%资助来自于中央政府,70% 来自于国外投资者和第三方医药机构。
雷迪博士早在2000 年就关注到了创新研发的重要性,并在美国亚特兰大建立了全资子公司Reddy US Therapeutics,从事基于靶向药物的研究开发业务。2004年基本确定创新转型升级战略后,公司决定开始加大创新药研发力度,将公司每年销售额的8%作为研发费用,目标就是研制重磅炸弹型药物。2004年,公司通过收购Trigenesis 获得了在皮肤科领域的给药技术平台;2005 年,公司宣布成立印度第一家一体化的药物开发公司Perlecan Pharma。
然而由于雷迪博士并没有核心基础研究成果,因此持续大量的研发投入并未在短时间内起到显著效果。5年后,创新药的上市仍然遥遥无期,前期投入的大量研发经费得不到弥补。雷迪博士不得不减少研发投入,并关闭其在亚特兰大的研发中心。
一时的挫败并未改变雷迪博士的创新总体战略。在进一步研究、论证后,公司确立了生物制品、皮肤病、药品辅料等领域作为创新重点,继续投入大量研发资源。终于在2013年开始逐步取得创新成果。目前雷迪博士在全球共拥有8个产品研发中心,其中5家是科技发展中心,2 家是集成产品发展中心,3 家是研究与开发中心。近年来取得的创新研发进展成果如表1 所示。

除创新成果外,雷迪博士在该阶段的创新转型还能体现在公司的研发投入水平上。如图1 所示,从2010 年开始公司研发投入水平有明显增长;而2013 年后的创新研发投入增幅突然增大,主要是由于公司在该年成功上市了Metsmall®,为公司的持续研发投入带来了信心。

三、雷迪博士转型升级路径的特点及经验总结
虽然雷迪博士目前仍然以非专利药物为主,但是其发展历史充分演绎了“印度模式”,即利用自身低成本优势实现快速产业升级,增强研发实力,进军规范市场和创新领域,走出了一条具有印度特色的、适合于仿制药企业转型发展的道路。通过总结可以发现,雷迪博士成功实现转型升级主要得益于以下几个方面:
第一, 目标定位准确
正确的目标定位是企业实现转型升级的基础。虽然公司在创立时就树立了要成为印度首家研发驱动的全球性制药公司的目标,然而在具体发展过程中,公司在每一阶段都依据自身实际情况和外部环境特点制定了不同发展目标。
如在公司创立初期,考虑到公司的启动资金并不足以支持研发活动,因而选择将准入门槛较低的原料药、中间体生产作为主营业务,通过“薄利多销”、“积少成多”的方式快速积累资金。而在从原料药到制剂生产的转变过程中,雷迪博士瞄准的是市场上有着巨大潜力的产品,如1991 年投放市场的奥美拉唑(Omez),由于其价格优势而能够迅速抢占国内市场,成为第一个仿制药销量每年逾10亿美元的品牌。最后在创新转型升级阶段,公司在大范围投入研发资金未果后,迅速把目标集中在了生物制品、皮肤病、药品辅料等领域并最终获得成功,进一步说明了正确的目标定位对企业转型升级的重要作用。
除了对产品和业务的准确定位,雷迪博士为自身的发展方向也提出了目标,即走国际化路线,以国外市场为主营阵地。因此,公司早在从事原料药生产时就积极获得了美国DMF 认证和欧盟COS 认证,以使自身产品能够在激烈的市场竞争中凭借质量优势脱颖而出,并最终发展成为具有更高技术含量的“特色原料药”。而主营业务由原料药转向制剂后,雷迪博士也始终保证仿制药质量能够达到国际标准,生产车间全部通过了发达国家的CGMP(动态药品生产管理规范)和国际质量体系的认证,由此使得产品能够在美、欧、日等医药强国畅销。
第二, 善于利用专利政策运作专利
雷迪博士的市场定位包括本土医药市场和国际医药市场,而其成功经验之一就在于能够巧妙地认识、了解到不同国家专利政策的特点,使其最大限度地发挥对公司产品有利的方面,从而有针对性地运作产品专利。
印度2005 年1 月1 日前的旧专利法只对制药合成工艺实施专利保护,而不对产品实施专利保护,客观上鼓励了印度医药企业的化学药物合成能力和制剂工艺开发能力的发展。这对雷迪博士实验室的仿制药、原料药的发展起到了良好推动作用。
2005年1月1日后,印度开始对药品品种进行专利保护,并出台了一系列鼓励研发的优惠财税政策。例如制药行业与生物技术行业和IT业一样获得了免税待遇。印度曾经在2007 年左右宣布,在此期间提交的预算中,按研发费用150%加计抵扣的措施将延长至2015年。此外,药品研究和开发委员会提出建议,如果企业符合特定条件,可以享受研发费用200% 的加计抵扣。而自印度开始对药品品种进行专利保护后,雷迪博士开始选择将一些原本只在印度本土销售的制剂产品出口到其他非规范性国家和地区,迅速抢占市场。
雷迪博士在不同时机采取了不同的策略,利用专利政策开展实施对自身有利的研究、开发和商业化活动,壮大发展企业实力,为企业后续的创新转型积蓄力量。
美国1984 年生效的Hatch-Waxman 法案规定,第一个获得ANDA(简化新药申请)的仿制药生产商可以获得180天的市场独占期。一般来说,专利挑战需花费大约几百万美金,但6 个月的独占期可能获得几千万美元的利润,因而雷迪博士曾在专利挑战方面进行了诸多尝试。
2001 年,雷迪博士首次挑战专利成功,成为第一家在美国获得40mg氟西汀(商品名为“百忧解”)180天市场独占期的印度公司。而在雷迪博士挑战成功前,氟西汀是美国礼来公司(Eli Lilly and Company)的“重磅炸弹”药物之一,年销售额可达10亿美元,在这种市场规模的基础上,雷迪博士在6个月的独占期内获得了近7000万美元利润。2006 年,该公司又获得了在美国的第二个180天市场独占期,可以在专利期内销售Ondenesetron Hydrochloride 片剂,该药品的销售收入在公司当年总收入的占比达到了4%。
第三, 采取多方面手段融资
对制药企业来说,资金往往是公司初期面临的最大问题,同时也是企业创新转型升级的最大潜在障碍之一。从发达国家创新研发的平均投入来看,小型制药企业即使营利多年都难以负担一个创新药物的投入。因而雷迪博士在发展过程中,不断尝试通过资本市场、风险投资等各种途径融得资金,一方面继续提升公司的重点业务实力;同时为其下一步的并购、合作,以及药物的研发、注册等提供了有力的资金保障,保证了公司的长远发展和持续扩张。雷迪博士在发展过程中的几次大规模融资情况如表2 所示。
第四, 通过兼并、收购提高生产、研发能力
在企业转型升级的过程中,通过兼并、收购快速提升企业在某一领域的生产、研发能力,进而扩大市场份额,是一种普遍做法。雷迪博士典型的兼并、收购事件如表3 所示,其兼并、收购行为按照目的和作用效果的不同大致可分为三个阶段:
第一阶段,即从雷迪博士成立后至1992 年左右,在该阶段雷迪博士的主要业务仍集中在原料药出口上,此时公司合资、兼并、收购等行为的主要目的在于提高原料药生产能力、拓展本土原料药业务并进军国际市场;第二阶段,即20 世纪末开始至2006 年,此时正值公司处于由“仿制”向“自主创新”过渡的关键时期,因此兼并活动较为频繁且规模较大,主要集中在拓展制剂业务、获得新技术、进军海外制剂市场等方面,为公司转型升级打好基础;第三阶段则从2010 年左右开始,此时雷迪博士已经基本确定了创新转型方向,兼并、收购行为主要为了提高其在特殊药品领域的研发、生产能力。(参见表3)

四、对我国的启示意义
总体来看,发展原料药是发展中国家医药行业发展的必由之路。因此,我国仿制药企业可以仿制雷迪博士的发展模式,遵循“原始资金积累—业务转型过渡—创新转型升级”的发展路径,逐步实现仿制药企业的转型升级。
具体来说,参照雷迪博士的转型升级路径,我们对我国仿制药企业的创新转型升级提出以下几点建议:
第一, 调整原料药产业结构,推动原料药的特色化和品质化发展
目前,我国原料药产业面临诸多挑战,如国际市场竞争加剧、环保压力加大、利润空间进一步被压缩,多数中小原料药生产企业的管理模式和运作方式不规范。因此,可借鉴印度原料药的发展模式,以特色化和品质化为目标进行产业结构调整,生产对象更多地往特色原料药、高端原料药方向迈进,实现我国原料药行业的绿色、可持续发展。与此同时,瞄准发达国家市场,积极通过如美国DMF 和欧洲COS 等高端市场认证,不断提高产品质量。
第二, 提高仿制药质量,增强国际竞争力
结合我国仿制药产业的发展现状,建议从以下两方面提高我国仿制药质量:一方面,持续推进仿制药的一致性评价工作,以仿制药的安全性和有效性为基本要求,淘汰未能通过一致性评价的药品,全面调整仿制药产业结构;另一方面,关注国产仿制药的品质化和国际化,通过不断升级生产设备、加强生产质量控制和稽核等途径,促使企业的药品生产更符合美国FDA 及欧盟等发达国家的CGMP,从而顺利进入和开拓发达国家主流市场。
第三, 提升自主创新能力,推进医药产业创新转型升级
纵观世界各国医药发展史,医药产业的创新转型升级离不开本国医药创新政策环境和企业自身的创新意识。有鉴于此,建议我国从以下两方面提升医药企业自主创新能力:
从政府的角度,应积极对制药研发活动进行投资,并出台研发激励政策,以提高企业创新研发的积极性,可参考印度对创新研发费用按150% 加计抵扣利润税的做法,对部分企业甚至给予其研发费用200% 的加计抵扣资格。从企业的角度,首先应对研发创新周期的积累性和漫长性有充分认识。其次,可以考虑通过兼并获得某一领域核心技术,降低研发难度、缩短研发周期,或与大型企业开展合作研发,从而降低研发风险、提高研发成功率。
[本文作者颜建周是中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心(NDPE)项目研究员,董心月、王梦媛是中国药科大学硕士生,邵蓉是中国药科大学教授、博士生导师。本文原刊于《科技管理研究》2018年第2期,原题:“印度仿制型制药企业的转型升级路径研究及其对我国的启示——以雷迪博士为例”。略去参考文献,正文略加重新编辑并由作者审定。经授权刊用。]

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